图1 决策树模型结构图
Fig. 1 Simplifed decision-analytic model
林璐1，刘弋戈1，肖洁1，陈宜锋2*
(1.厦门大学附属心血管病医院药学部，福建 厦门 361000；2.福建医科大学附属漳州市医院药学部，福建 漳州 363000)
摘要：目的从医疗保险角度，对经皮冠脉支架置入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后3种抗血小板药物治疗方案进行经济学评价。方法3种治疗方案为在使用阿司匹林基础上，经验性给予国产氯吡格雷，或经验性给予替格瑞洛，或根据CYP2C19基因型指导选择国产氯吡格雷或替格瑞洛，由此建立决策树模型并进行成本效果分析，预测该3种方案避免主要心血管事件的发生率以及成本，研究时间为1年。结果经验性给予国产氯吡格雷联合阿司匹林治疗方案为成本最低方案，但直接给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗方案的经济性最好。结论对于PCI术后的患者，最推荐直接采用替格瑞洛联合阿司匹林的治疗方案。
关键词：冠脉支架置入术(PCI)；氯吡格雷；替格瑞洛；CYP2C19；成本效果分析
研究表明目前心血管患者呈现逐年增加的趋势，《中国心血管报告2016》更指出中国农村居民冠心病的发病率增加略微高于城市居民[1-3]。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)指冠脉内不稳定粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成，导致心脏急性缺血的1组临床症状，包括心肌梗死(myocardial infarction，MI)和不稳定型心绞痛。经皮冠状动脉支架置入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治疗ACS最为有效的手段，术后需要进行1年的双联抗血小板的治疗，这能够有效减少心血管事件发生[4]，阿司匹林联用氯吡格雷或替格瑞洛为目前国内外常用的抗血小板方案。但由于CYP2C19在氯吡格雷的代谢起效过程中起到重要作用，突变的基因型可能影响氯吡格雷抗血小板的疗效，对临床的结局有一定影响[5-6]，因此相关指南[7]建议CYP2C19基因突变的患者换用替格瑞洛治疗。本研究从医疗保险系统角度，针对目前3种抗血小板治疗方案即氯吡格雷经验治疗、直接给予替格瑞洛治疗和根据CYP2C19基因型指导给药，进行药物经济学评价，为医疗决策提供参考依据。
本研究采用成本效果分析，在联用阿司匹林的基础上，比较替格瑞洛、氯吡格雷和根据基因型不同调整用药这3种药物治疗方案用于PCI术后患者的经济性。以1年观察期内主要心血管事件(MI、卒中、心血管死亡)为产出评价指标。2016年我国人均GDP为53 980.0元(来源于国家统计局)，本研究采用3倍人均GDP即161 940.0元作为意愿支付(willingness to pay，WTP)阈值，增量成本-效果比率(the incremental cost-effectiveness ratio，ICER)小于该数值的最有效方案即为推荐的最具成本-效果的治疗方案。
诊断为ST段抬高型MI或者非ST段抬高型MI但有相关危险因素的行PCI的患者，排除有使用氯吡格雷或替格瑞洛禁忌证、24 h前用纤溶药物治疗过、需要合并使用抗凝药物、有PCI相关并发症、并用心动过缓的药物和CYP3A4抑制剂的患者[8]。
根据治疗指南[9]的推荐PCI术后采用双联抗血小板治疗进行12个月，包括阿司匹林以及ADP受体拮抗剂。ADP受体拮抗剂的选择包括3种方案，经验性给予氯吡格雷75 mg，qd治疗12个月，或直接给予替格瑞洛90 mg，bid治疗12个月，或根据CYP2C19基因型检测结果选择药物，野生型 (*1/*1)给予氯吡格雷75 mg，qd治疗12个月，突变型(*1/*2或者*2/*2)给予替格瑞洛90 mg，bid治疗12个月。
参考国外相关研究[10-11]建立决策树模型的基础上，结合具体情况进行相关调整，模型模拟的临床终点事件是非致死性心肌梗死、非致死性卒中、死亡，采用软件为TreeAge Pro 2011(TreeAge Software，Inc.，MA，USA)以及Excel®2010 (Microsoft，WA，USA)。图1为具体模型，表1为模型假设。
图1 决策树模型结构图
Fig. 1 Simplifed decision-analytic model
表1 决策树模型假设
Tab. 1 The hypothesis of the decision-analytic model
转换概率相关数据大来自PLATO(platelet inhibition and patient outcomes study)研究[5,12]，该研究为全球多中心的随机双盲研究，其中也包括中国患者的数据。CYP2C19*2突变概率来自于中国人群数据[13]。具体相关数据见表2。
本研究的成本仅计算直接成本，包括药品成本(氯吡格雷、替格瑞洛的费用)以及不良事件急性住院的费用。药品价格采用厦门大学附属心血管病医院2017年零售价格，氯吡格雷片价格为每盒44.25元(帅泰，乐普药业股份有限公司，规格：每片25 mg)，替格瑞洛片价格为每盒118.30元(倍林达，阿斯利康制药有限公司，规格：每片90 mg)。服用剂量按照治疗指南[4]，推荐氯吡格雷片75 mg，qd，替格瑞洛片90 mg，bid。CYP2C19基因检测费用采用福建医科大学附属第一医院2017年基因检测价格，事件住院费用来源于国内相关研究及报告，详见表3。
表2 该模型中的转换概率
Tab. 2 The transition probabilities in the model
注：HR以替格瑞洛组为对照的相对风险度值。
Note: HR-the hazard ratio compared with ticagrelor group.
表3 该模型中成本的估算
Tab. 3 The evaluation of the cost in the model
本研究对模型中的成本进行单因素敏感性分析，分析其改变对分析结果的影响程度。药品费用采用模拟降低20%、临床事件住院费用采用上下浮动10%进行分析。
应用概率敏感性分析对多个不确定因素按照变量的概率分布，进行模拟分析。本研究纳入概率敏感性分析的因素是转换概率。替格瑞洛治疗组服从正态分布，同时假设基因治疗组以及氯吡格雷组服从 Beta 分布，具体参数分布见表2。
在基线分析中，氯吡格雷组、替格瑞洛组和CYP2C19基因型指导组所需总成本分别为10 173.5，13 041.5，11 661.5元，提示替格瑞洛组所需费用最高，而在避免不良事件发生方面，替格瑞洛组疗效最好。ICER提示相较于氯吡格雷组的治疗，CYP2C19基因指导组和替格瑞洛组的ICER分别为71 392.7和149 033.4，但替格瑞洛方案疗效最好，同时ICER<WTP (161 940.0元)，故该方案最具有经济性。结果见表4。
表4 成本-效果分析结果
Tab. 4 Results of cost-effectiveness analysis
敏感性分析的结果显示，氯吡格雷经验治疗组发生MI、心血管死亡的概率以及替格瑞洛的价格最影响结果稳定性，在所有因素影响作用下，波动后ICER均<WTP，说明结果较为稳健，可靠，见图2。
图2 敏感性分析的龙卷风图
注：A-氯吡格雷组非致死性心梗发生率；B-氯吡格雷组心源性死亡发生率；C-替格瑞洛的价格；D-替格瑞洛组非致死性心梗发生率；E-替格瑞洛组心源性死亡发生率；F-氯吡格雷组卒中的发生率；G-氯吡格雷的价格；H-非致死性心肌梗死费用；I-心源性死亡的费用；J-主要出血事件费用；K-非致死性卒中费用。
Fig. 2 The tornado diagram of sensitivity analysis
Note: A-The incidence of non-fatal MI in clopidogrel group; B-the incidence of cardiogenic death in clopidogrel group; C-the price of ticagrelor; D-the incidence of non-fatal MI in ticagrelor group; E-the incidence of cardiogenic death in ticagrelor group; F-the incidence of stroke in clopidogrel group; G-the price of clopidogrel; H-the cost of non-fatal MI; I-the cost of cardiac death; J-the cost of of major bleeding events; K-the cost of non-fatal stroke.
通过二阶蒙特卡罗模拟进行概率敏感性分析，得到成本-效果可接受曲线结果提示，WTP <64 768.0元，直接使用氯吡格雷方案最具经济性，WTP>129 537.6元，直接给予替格瑞洛的方案是最优方案，这一结果和基线分析的部分相符合，结果见图3。
图3 成本-效果可接受曲线
Fig. 3 The cost-effectiveness acceptable curves
本研究应用决策树模型对PCI术后患者在1年内经验性服用氯吡格雷、经验性服用替格瑞洛或采用CYP2C19基因指导的抗血小板治疗方案，进行了成本-效果分析，结果提示经验性给予替格瑞洛联合阿司匹林最具有成本效果比。该结果与其他国家进行的类似研究[10]结果相同。另外，敏感性分析也提示该结果较为稳健。
本研究中CYP2C19指导组的方案中设置的根据基因型进行用药选择是根据相关指南[7]推荐，CYP2C19基因单位点突变为*2时需要换用替格瑞洛治疗。CYP2C19对替格瑞洛的代谢不影响，所以根据基因型采用替格瑞洛治疗的患者的临床终点事件及出血发生的转换概率参照替格瑞洛治疗组。中国人群CYP2C19基因*2位点突变发生率的数据来自于对4 710例中国人群等位基因调查的结果。国内外相关研究均表明国产氯吡格雷和进口剂型具有生物等效性，同时疗效、安全性也未见明显差异[16-18]。周明等[19]共纳入20个临床研究，对PCI术后应用国产和进口氯吡格雷进行系统评价后，发现2组之间的MACE发生率无统计学差异(OR=1.00；95%CI：0.75~1.34；P=0.99)，2组间不良反应发生率也无统计学差异(OR=1.14；95% CI：0.82~1.59；P=0.44)。张翼等[20]的meta分析结果显示，15项PCI术后临床研究中，使用国产氯吡格雷与进口氯吡格雷相比，在MACE发生率方面无统计学差异(RR=0.96；95%CI：0.78~1.19；P=1.000)；13项PCI术后临床研究中，2组的不良反应发生率差异也无统计学意义(RR=1.09；95%CI：0.66~2.44；P=0.981)。鉴于诸多类似的研究结论，故本研究国产氯吡格雷的转换概率主要采用了PLATO数据。
Mega等研究[21]评估了9个评价CYP2C19基因多态性与临床结局的研究，结果显示与CYP2C19缺失1个基因位点或2个基因位点患者相比，没有缺失该基因位点，患者的复合终点事件发生风险有显著升高，分别为(HR=1.55；95%CI：1.11~2.17；P=0.01)和(HR=1.76；95%CI：1.24~2.50；P=0.002)，支架内血栓发生率也有显著升高，分别为(HR=1.55；95%CI：1.11~2.17；P=0.01)和(HR=1.76；95%CI：1.24~2.50；P=0.002)，提示氯吡格雷代谢相关的不同CYP2C19基因型可能导致药物疗效不同，可能是其抗血小板疗效差异所致。但一个多中心研究[22]结果表明根据血小板抑制率情况进行调整治疗方案对临床终点事件并没有改善(HR= 1.003，95%CI：0.78~1.29；P=0.98)，所以目前是否常规采用CYP2C19基因检测结果去调整抗血小板治疗仍存在争议。本研究决策树模型结果提示CYP2C19基因检测进行血小板药物调整的方案相较于常规氯吡格雷组对临床结局有改善的，在一定WTP范围内具有经济性，但由于3组治疗方案中直接给予替格瑞洛的方案中避免MACE发生率为最高(64.70%)，是最佳疗效方案，同时ICER在WTP(即我国3倍人均GDP)范围内，故认为目前经济条件下，直接给予替格瑞洛的治疗方案更具有经济性，建议不存在禁忌证情况下该方案可作为PCI术后治疗的首选方案。
本研究的局限在于临床主要事件的成本估算均基于住院费用，而卒中、MI后长期的费用，患者误工、交通成本、陪护成本等间接成本没有纳入估算可能导致偏差。此前部分研究证明东亚人群缺血事件发生风险相对于欧洲较低[23-25]，本研究采用的PLATO研究中包含有国外人群数据，疾病状态的转换概率与中国人群可能存在一定差异。虽然研究表明国产氯吡格雷疗效不劣于进口氯吡格雷的疗效，但采用两者的转换概率差异可能对本研究结果存在偏差。
综上所述，在目前经济条件下，从医疗保险的角度，直接选择替格瑞洛联合阿司匹林进行PCI术后双抗治疗，比经验性给予氯吡格雷和依据CYP2C19基因型来选择药物治疗这2种治疗方案更具有经济性。
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Pharmaceconomical EfficacyAnalysis of Antiplatelet Therapies in Patients after PCI
LIN Lu1, LIU Yige1, XIAO Jie1, CHEN Yifeng2*
(1.Pharmacy Department, Xiamen Cardiovascular Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China; 2.Pharmacy Department, Zhangzhou Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Zhangzhou 363000, China)
ABSTRACT:OBJECTIVETo compare the pharmaceconomical efficacy of three antiplatelet treatments after percutaneous coronary intervention(PCI) from the perspective of health care.METHODSPatients were given domestic clopidogrel routinely, ticagrelor routinely, domestic clopidogrel or ticagrelor guided byCYP2C19genotype testing, which all were combined with aspirin. A decision-analytic model was established to predict the rate of avoiding the major cardiovascular event and cost and the following time was one year.RESULTSAlthough the treatment of domestic clopidogrel plus aspirin routinely was the lowest cost option, the cost-effectiveness of ticagrelor combined with aspirin routinely was the best.CONCLUSIONRoutine ticagrelor combined with aspirin is recommended for patients after PCI.
KEY WORDS:PCI; clopidogrel; ticagrelor;CYP2C19; cost-effectiveness analysis
中图分类号：[R956]
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2018)09-1400-05
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.09.028
引用本文：林璐, 刘弋戈, 肖洁, 等. PCI术后患者抗血小板治疗方案的药物经济学评价[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(9): 1400-1404.
收稿日期：2017-12-26
作者简介：林璐，女，硕士，主管药师 Tel: (0592)2993008 E-mail: 461857634@qq.com
*通信作者：陈宜锋，男，硕士，主管药师 Tel: (0596)2082381 E-mail: brantchan8@163.com
(本文责编：李艳芳)