线性 IgA大疱性皮病(linear IgA bullous dermatosis，LABD)是一种获得性免疫介导的皮肤黏膜起泡症，常高发于小孩、青少年和＞60岁的患者[1-4]，全球每年发病率约为 0.5～2.3例/百万[5]，虽然发生率较低，但患者一旦出现症状，将严重影响其生活质量和生命健康。本研究中临床药师通过对 1例老年患者应用万古霉素导致疑似 LABD进行药学监护，为医师提供合理治疗建议，改善患者不适症状及生活质量，避免该疾病所导致的潜在生命威胁[5]，促进临床合理用药。
1 病例资料
1.1 主要症状
患者，男，81岁，因“反复头晕3年，胸闷气急1月”于2017年3月6日入院。3年前，患者无明显诱因下出现头晕，伴视物旋转，持续1 min可自行缓解，未予以重视，1月余前因窦性停搏(最长间歇2.3 s)，在长兴县人民医院行起搏器植入术。术后患者因肺部感染出现发热(最高体温 38 ℃)、咳嗽、咳痰，后予以哌拉西林钠他唑巴坦、左氧氟沙星针剂、美罗培南等抗感染治疗(具体治疗不详)，体温正常后出院。半月余前，患者再次出现无明显诱因下胸闷胸痛，咳嗽后加剧，伴发热(体温最高38.9 ℃)，长兴县人民医院建议转上级医院救治。转至浙江大学医学院附属第二医院后，血培养提示人型葡萄球菌及表皮葡萄球菌感染，予莫西沙星针剂400 mg静滴qd抗感染治疗，患者体温恢复正常后出院，考虑感染性心内膜炎，需要抗感染治疗 4～6周，后转回长兴县人民医院治疗。6 d前患者再次出现发热，无畏寒寒战，无头晕、头痛等不适，予以万古霉素500 mg静滴q12h抗感染治疗，连续治疗3 d后为继续抗感染治疗，收入浙江大学医学院附属第二医院心内科。40年前曾患肺结核，予抗结核治疗(具体治疗不详)，自诉已愈。
1.2 主要化验指标
入院检查：体质量指数(body mass index，BMI)为 24.97 kg·m-2，血压为 115/74 mmHg，体温为38.4 ℃，血红蛋白为 106 g·L-1，肌钙蛋白-T为0.016 ng·mL-1，C 反应蛋白为 206.3 mg·L-1，降钙素原为 0.07 μg·L-1，国际标准化比率为 1.21，部分凝血活酶时间为 48.9 s、血浆纤维蛋白原为5.72 g·L-1，D-二聚体为 2 640 μg·L-1 FEU。
1.3 入院诊断
入院诊断为感染性心内膜炎，考虑起搏器植入术后，形成双侧颈动脉粥样斑块，出现陈旧性肺结核。
2 主要诊疗与用药过程
患者入院后继续予以万古霉素 500 mg静滴q12h抗感染治疗，同时予以阿托伐他汀钙片20 mg口服qn降脂、稳定斑块，经过治疗，第2～6天患者体温及炎症指标逐步下降。
住院第 7天凌晨，患者自述眼内有异物感，伴流泪，无畏光等现象，左足第三、四脚趾间有水泡，大小约2 cm×1.5 cm，双足脚底发烫，瘙痒但不剧烈，皮肤科会诊建议进一步检查相关抗体，包括疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、肠道病毒等，监测体温适当隔离，大泡处可抽取，必要时使用抗病毒药物。当晚患者诉脚底及胸壁水泡疼痛明显，临时口服塞来昔布胶囊200 mg止痛。
第 8天患者出现全身散在大小不等水泡，主诉灼热疼痛感明显，双眼异物感仍存在，并伴流泪，医师临时予以口服塞来昔布胶囊200 mg止痛。临床药师根据患者症状及用药查阅相关资料，怀疑为万古霉素长期使用所引发的 LABD，与医师协商后建议停用万古霉素，改用莫西沙星针剂400 mg静滴qd，同时加用甲泼尼龙针剂40 mg静滴qd改善患者灼热疼痛症状，医师采纳。当日下午患者自述疼痛较前好转，散在水泡未再增多，医师将其水泡挑破排出液体，并做消毒处理。
第 9天患者主诉全身水泡处疼痛较前缓解，眼睛异物感仍存在，并伴流泪，巨细胞病毒抗体(血清) IgG 83.06 U·mL-1，但巨细胞病毒抗体IgM阴性，而总IgE(血清) 154.0 U·mL-1，表明患者正处于过敏状态。
第10天患者自述双眼异物感及流泪症状、全身散在水泡症状均较前明显缓解，予以停用甲泼尼龙针剂。第12天流行性出血热病毒抗体IgM和流行性出血热病毒抗体 IgG均为阴性，患者全身水泡较前明显好转，双足足缝处水泡破裂，感疼痛，行走困难，嘱浓PVP碘外涂，减少走动，停用莫西沙星针剂，改用莫西沙星片400 mg口服qd进行抗感染治疗。第13天I型单纯疱疹病毒IgG 36.85 COI、抗单疱病毒I-IgM阴性S/CO、II型单纯疱疹病毒IgG 0.09 COI、抗单疱病毒II-IgM阴性S/CO；EB病毒衣壳抗原IgG＞750 U·mL-1，EB病毒衣壳抗原IgM＜10 U·mL-1，EBV衣壳抗原IgA阴性，因此予以排除。第15天双足破溃处基本愈合，未诉明显疼痛不适，散在水泡处逐渐结疤。经过治疗后患者体温、炎症指标也逐步趋于正常，见图1，经上级医师同意后，于第16天带药出院，具体治疗药物见图2。
图1 血钙、体温、炎症指标
Fig. 1 Blood-calcium, temperature, inflammation levels
图2 患者住院过程中相关用药
Fig. 2 The related used drugs for the patient during hospitalization
3 药师分析及监护
3.1 万古霉素引发疑似LABD的依据
临床药师根据患者不适症状出现的时间、性质及用药先后顺序认为：①该患者近期使用万古霉素已经＞7 d，而万古霉素是较易引发LABD的抗生素[6-7]，怀疑为万古霉素诱导的 LABD(时间上、诱发药物上均符合)；②根据文献报道，成人LABD高发于青少年和＞60岁患者，患者(81岁)年龄上也处于高发阶段(年龄上符合)[1,5]；③患者症状发生部位及性质：环形排列的水疱或正常形态的疱疹、红斑或荨麻疹；脸部(尤其口腔)，躯干，四肢通常是该类患者最容易受影响的部位；口腔黏膜损伤常常发生在口腔上颚及颊黏膜；大约10%的患者还可能累及眼结膜(结膜充血，流泪，有异物感)；病变处通常是瘙痒的，无症状的较为罕见(症状发生部位及性质全部符合LABD临床表现)[8-9]；④患者入院后的用药中，虽然阿托伐他汀钙片也可能引发LABD，但该患者长期使用多年，期间也并未发生过相似症状，而碳酸钙 D3片(钙尔奇-D)未曾有引发LABD的报道，因此均予以排除；⑤疱疹样皮炎虽任何年龄均可发病，但多发生于 15～40岁，并好发于肩胛、臂、骶及四肢伸侧，皮损通常对称分布，常表现为红色丘疹或水疱，亦常可见到呈环状或半环状排列的成簇水疱，而口腔黏膜受累罕见，临床上常根据皮损的特点、分布部位、对称性、剧烈瘙痒等特点进行诊断[10-13]；而大疱性类天疱疮好发于＞60岁的老年人，皮损好发于胸部、腹部、背部及四肢近端，临床表现为环形或多环形红斑，上有小水疱，疱壁紧张，偶有大疱及丘疹，黏膜损害常见，皮损剧烈瘙痒，类似疱疹样皮炎[14-16]；而该患者的症状表现为环形排列的水疱或正常形态的疱疹、红斑或荨麻疹，非对称分布于口腔、躯干、四肢，口腔黏膜损伤发生在口腔上颚，病变处瘙痒但不剧烈，此外该患者双眼结膜充血，眼内有异物感伴流泪，因此在症状分布及性质上区别于疱疹样皮炎及大疱性类天疱疮(LABD与疱疹样皮炎及大疱性类天疱疮鉴别诊断)；⑥巨细胞病毒(细胞包涵体病毒)、流行性出血热病毒(肾综合征出血热)、单纯疱疹病毒、EB病毒(人类疱疹病毒4型HHV-4)等检查结果均予以排除。因患者症状缓解后拒绝做进一步皮肤组织病理等检查，因此未进行直接免疫荧光显微镜检测，但鉴于当前并没有金标准定义该疾病，依据当前患者临床表现及诺氏药物不良反应评估量表得分(患者评分 8分，5～8分为很可能有关即具有客观证据或定量检测结果支持)，基本认为可能是万古霉素所引发的LABD。
3.2 常见可诱发LABD的药物
常见可诱发LABD的药物如下[17-18]：
①抗菌药物：万古霉素(最常见)、青霉素、头孢菌素、磺胺类抗菌药物。
②抗惊厥药：苯妥英钠、卡马西平。
③降压药：ACEI制剂(特别是卡托普利)、血管紧张素受体抑制剂。
④其他：非甾体抗炎药、呋塞米、白介素-2、α-干扰素、环孢菌素、他汀类(阿托伐他汀)、胺碘酮、锂等。
3.3 药物诱发LABD后的治疗
对于LABD的治疗原则是控制水泡的形成和减轻症状，首先尽早停用引发症状或疾病的药物；其次，加用相关治疗药物，该疾病的一线治疗方法为口服氨苯砜50 mg qd，若水泡症状未能控制，可适当按1周或2周增加氨苯砜25～50 mg(成年人每日最多 200～300 mg，儿童最多 2 mg·kg-1)；为快速控制症状严重的患者，可口服糖皮质激素如泼尼松 0.5～1 mg·kg-1 qd(该患者 60 kg，泼尼松剂量为30～60 mg qd)；也可局部外用中长效糖皮质激素；此外，还可加用秋水仙碱0.6 mg bid或tid[19-21]。针对该住院患者，在其出现全身散在水泡症状并伴有热灼痛感时，及时停用万古霉素，并改用成莫西沙星进行抗感染治疗。因患者自述水泡处热灼痛感使其难以忍受，为加快患者症状的控制，加用甲泼尼龙针剂40 mg静滴qd，根据泼尼松与甲泼尼龙的效价换算，甲泼尼龙的剂量为 24～48 mg·d-1，而当前所用的 40 mg剂量在推荐剂量范围内，属小剂量用药[22-25]。因患者全身散在水泡症状较文献报道的轻，且在停用万古霉素，加用糖皮质激素后，当天下午患者症状缓解，因此未再考虑加用氨苯砜或秋水仙碱。后续患者热灼痛感逐渐消退，糖皮质激素应用3 d后停用，全身散在水泡处逐渐结疤，逐步恢复，经治疗，患者体温、炎症指标也逐步趋于正常。
4 小结
临床药师在临床工作中通过全面分析患者发病时间、症状性质、所涉药物，发现疑似万古霉素引起的药物不良反应，及时与医师协商调整用药，完善治疗方案，并积极参与疑似 LABD的处理及后续的药学监护，改善了患者的生活质量，后续通过进一步排除相关疾病的干扰，明确病因，实现了合理的个体化药学服务，促进了临床用药的合理性，也维护了患者治疗的安全性和有效性。
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