在中国，乳腺癌发病率在女性疾病中位居首位，是危害居民生命健康的最主要恶性肿瘤之一，是造成女性死亡的第6大因素[1]。化疗是乳腺癌的主要治疗手段之一，当前国外统计表明，转移性乳腺癌死亡率呈下降趋势，究其原因除早期诊断外，应首先归功于新辅助化疗与术后辅助化疗[2-3]。但由于化疗药物的选择性不强，在杀灭肿瘤细胞的同时，对患者机体内增生较活跃的骨髓、胃肠道黏膜等正常细胞也会有不同程度的损伤。骨髓抑制是化疗后最严重的不良反应之一，以中性粒细胞减少最常见[4]。中性粒细胞减少是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性不良反应，其减少的程度和持续时间与患者感染风险密切相关。重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)能诱导造血祖细胞向中性粒细胞分化，并调节中性粒细胞的功能活性，主要用于粒细胞下降的患者，是化疗药物血液学毒性的主要防治措施，可帮助患者顺利完成治疗[5]。但 rhG-CSF使用不足与过度同时存在，美国癌症治疗结局研究和监测联盟对大量肺癌和乳腺癌患者的医保情况进行研究评估，结果接受高风险化疗方案的患者中仅有 17%合理应用了 rhG-CSF，接受中度风险化疗方案的患者中有18%合理应用，接受低度风险化疗方案的患者本无需使用rhG-CSF，却也有10%接受了rhG-CSF的治疗[6]。rhG-CSF的不合理使用既会导致脾破裂及骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)等不良反应发生的风险升高，也会给患者增加经济负担[7]。因此有必要对 rhG-CSF的使用情况进行监测，评价其合理性，为临床合理使用rhG-CSF提供参考。
1 资料与方法
采用回顾性调查方法，通过医院信息系统(hospital information system，HIS)导出2016年厦门市妇幼保健院全部乳腺癌化疗归档病历 1 093份，剔除复发或转移性乳腺癌(其治疗目的主要是延长无进展生存期及总生存期、提高生活质量，而非治愈性，应优先选择不良反应较小的治疗方案，若出现严重骨髓不良反应，应把减低化疗药物剂量作为主要措施[8])61份，余1 032份按出院时间排序，按照随机等间距原则抽取150份病历。制作“重组人粒细胞刺激因子点评工作表”，逐一记录患者基本资料、化疗方案、化疗周期、既往化疗情况、rhG-CSF用药方法、给药时间、血常规检查结果等相关信息。
2 点评依据
根据NCCN临床实践指南——骨髓生长因子(2016.V2)、中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识(2015年版)、《福建省恶性肿瘤辅助治疗临床用药指导原则(试行)》及药品说明书(协和发酵麒麟株式会社，修订日期：2015年5月27日；山东科兴生物制品有限公司，修订日期：2015年12月1日)等文件制定乳腺癌化疗后使用rhG-CSF的点评标准。
2.1 适应证
治疗用药[9-10]：化疗后出现中性粒细胞减少性发热(neutrophils fever，FN)的患者，指中性粒细胞绝对值(absolute neutrophils，ANC)＜0.5×109·L-1 或ANC＜1.0×109·L-1且预计在48 h内将＜0.5×109·L-1，同时口测温度≥38.3 ℃或≥38.0 ℃持续1 h以上或腋温≥38.5 ℃持续1 h以上；化疗后出现中性粒细胞减少症的患者，指 ANC＜1.0×109·L-1。
预防用药[11]：FN 发生风险＞20%的患者，应当预防性应用；FN发生风险介于10%～20%之间，患者至少存在一个风险因素，风险因素包括：有既往化疗或放疗史；持续性中性粒细胞减少症；肿瘤侵及骨髓；近期手术或开放性伤口；肝功能损伤(胆红素＞2.0 mg·dL-1)；肾功能损伤(肌酐清除率＜50 mL·min-1)；年龄＞65岁且接受全剂量化疗。
2.2 用法用量[10-12]
首选皮下注射给药，皮下注射困难时可选择与 5%葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射液混合后静脉给药。预防用药 2～5 μg·kg-1，化疗结束后的第2天或最多第 3～4天开始给药；治疗用药推荐5～7 μg·kg-1。
2.3 注意事项
严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用；用药过程中应定期进行血常规监测(/ⅠⅡ度骨髓抑制每3 d监测1次，Ⅲ度隔日监测1次，Ⅳ度每天监测)防止中性粒细胞(白细胞)过度增加，如发现过度增加需给予减量或停药处理；给予化疗药物前后24 h内应避免使用。
2.4 相互作用
对引起白细胞升高的药物(如锂剂)应慎合用；不得与其他药物混合注射使用。
2.5 疗效评价
是否出现粒细胞减少性发热；是否出现化疗延迟；是否影响下周期化疗的剂量；药品不良反应发生情况。
3 结果
3.1 患者情况
150例患者均为女性，年龄最小33岁，最大66岁，平均(49.09±9.32)岁；体表面积最大1.70 m2，最小 1.38 m2，平均(1.53±0.08)m2。150份病历共计化疗183例次，其中新辅助化疗55例次，术后辅助化疗 128例次。选用剂量密集型EC→P方案(ddEC→P方案)101例次，TEC方案43例次，TC方案24例次，EC→T方案15例次(E：表柔比星；C：环磷酰胺；P：紫杉醇；T：多西他赛)。
3.2 点评结果
根据点评依据对183例次化疗后rhG-CSF的使用情况进行点评，其中预防用药 104例次，使用疗程(3.85±1.84)d；治疗用药 66例次，使用疗程(3.58±0.98)d；未用rhG-CSF 13例次。预防使用主要为给药时机不合理，占20.22%；治疗使用主要为适应证不适宜，占26.23%。具体见表1。
表1 乳腺癌化疗后使用rhG-CSF辅助治疗不合理医嘱统计
Tab. 1 Unreasonable prescription instruction of rhG-CSF as adjuvant treatment for chemotherapy in breast cancer
注：适应证不合理不再点评其他项目。
Note: Other analysis would not be made on account of the unreasonable indications.
4 分析与讨论
4.1 使用rhG-CSF的适应证
人粒细胞刺激因子是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，可选择性地作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末未分化细胞即外周血中性粒细胞的数目与功能，因此被广泛应用于恶性肿瘤化疗后预防或治疗中性粒细胞减少症。表 1显示适应证不合理是最主要的不合理项目，占总病历的26.23%，均为治疗用药病历，主要为 FN发生风险＞20%或既往有Ⅲ度以上骨髓抑制史选择治疗使用 rhG-CSF。欧洲EORTC指南、美国ASCO指南及NCCN指南均建议[11,13-14]：当与化疗相关的 FN风险＞20%时，不论治疗目的是治愈还是延长生存时间或是缓解症状，均应预防性应用 rhG-CSF；当 FN风险介于10%～20%，但合并有危险因素亦可考虑预防性应用rhG-CSF。目前对于FN风险评估并没有统一的计算图表，不过NCCN指南列举了恶性肿瘤部分化疗方案的FN风险供参考。其中乳腺癌剂量密集型 AC→P方案、TAC方案发展为 FN的风险＞20%[11]，因表柔比星为多柔比星的异构体，疗效相当，心脏毒性更低，国内多用表柔比星替代多柔比星，系统评价显示两者血液学毒性相当[15]，考虑 ddEC→P方案及 TEC均属发展为 FN的风险＞20%。病历点评发现，治疗用药病历中多数选用 ddEC→P方案或 TEC方案，未预防使用rhG-CSF不合理，尤其是ddEC→P方案骨髓抑制较严重[16-17]，且化疗周期为 2周，而化疗后中性粒细胞最低点多在第9～11天，一旦出现FN势必影响后续的化疗。另有研究表明[18]，乳腺癌患者rhG-CSF支持下的剂量密集型化疗可以改善患者的总生存率。此次抽查中有4例患者因出现FN而推迟了后续的化疗，在一定程度上说明 ddEC→P方案预防使用rhG-CSF的必要性。此外，有21例既往Ⅲ度以上骨髓抑制史病历，选择治疗应用rhG-CSF不妥。随着化疗药物累积剂量的增加，患者在后续化疗出现FN的几率更大，故既往有Ⅲ度以上骨髓抑制史亦应预防使用rhG-CSF，此21份病历中亦有3例出现了FN。另有7例FN风险介于10%～20%且既往无Ⅲ度以上骨髓抑制史等高危因素患者化疗后未出现中性粒细胞减少症而使用rhG-CSF不合理。rhG-CSF的不合理使用可能导致脾破裂及MDS等风险升高[7]，因此无需用药则不要用药，以免增加不良反应事件发生的几率、增加患者的经济负担。
4.2 使用rhG-CSF的时机
点评显示，给药时机不合理位居第二位，占总病历的20.22%，均为预防用药，主要体现在化疗结束后超过化疗后4 d才预防使用rhG-CSF，与NCCN指南及国内专家共识均推荐化疗后第2天，最多第 3～4天开始给药不符。有关的随机对照试验meta分析也指出[19]，对于接受化疗的成年人，推荐化疗完成后3 d内给予rhG-CSF。经与临床医师沟通，医师认为依据指南推荐的给药时机预防使用rhG-CSF，则用药至骨髓抑制过低谷所需用药时间较长，会明显增加患者的医疗费用，因此医师会根据患者既往化疗后骨髓抑制的规律，推迟使用rhG-CSF。rhG-CSF的Ⅱ期临床试验表明[20-21]，用药后第2天、第8天白细胞计数(WBC)和ANC值升高达高峰，呈明显的双峰现象，第 1次升高仅是 rhG-CSF促进骨髓中成熟的中性粒细胞向外释放引起的短暂升高，而第2次升高才是rhG-CSF对骨髓粒系造血祖细胞分化成熟的刺激和对粒系造血功能的激活所致。化疗后中性粒细胞最低点多在第 9～11天，笔者所在医院医师推迟给予rhG-CSF，可能使 WBC和 ANC值短暂升高第 1个峰与骨髓抑制低谷重叠，但第 1个峰短暂升高后还将再次降低，而化疗后的中性粒细胞减少呈“U”型，在低水平维持2～3 d后才会缓慢回升[12]。因此，推迟给予rhG-CSF可能出现第2个升高中性粒细胞的峰值还未到来，而骨髓抑制依然处于低谷，可能会造成化疗延迟或影响后续化疗药物的剂量强度，且一旦发生FN则额外增加的治疗费用可能更高。
4.3 使用rhG-CSF的疗效及不良反应
抽查病历中共有7份病历出现FN和(或)化疗延迟，均为FN风险＞20%或介于10%～20%且既往有Ⅲ度以上骨髓抑制史等高危因素患者选择治疗应用rhG-CSF后出现。
183例次使用rhG-CSF病历中，出现不良反应22例次，占12.02%，以骨痛、低热为主，表现较轻微，给予非甾体解热镇痛对症处理后不良反应消失。
由于目前国内尚缺乏高质量的循证指南等原因，各医院对于 rhG-CSF的具体用法比较盲目且混乱。美国NCCN指南推荐FN发生风险＞20%应预防使用rhG-CSF的建议获欧洲EORTC指南、美国 ASCO指南采纳，但依然存在缺乏具体评估量表等不足，且治疗用药各指南仍有所不同[7]。国内31家二级或三级医院的临床肿瘤学医师关于临床rhG-CSF使用认识的抽样调查显示，10.7%的医师不评估 FN风险，7.3%不清楚应如何评估[22]。通过此次回顾性调查分析并与临床医师沟通也发现，临床医师对 FN风险的评估可能存在不足，rhG-CSF使用适应证的把握不到位，且在rhG-CSF的预防使用时机方面对指南、共识持有不同看法。因此，药师应加强此类药物的监控与评价，深入临床与临床医师就合理用药相关问题进行深入的探讨，甚至合作开展前瞻性的随机对照试验或多中心、大样本的调查研究，将有助于提高临床合理用药水平，保障用药安全，减轻患者的经济负担。
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