结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是世界第三大恶性肿瘤，每年新发病例数约 100万，年死亡人数超过50万，死亡率居第4位[1]。在我国，CRC的发病率与死亡率有逐年上升趋势[2]。25%～30%的患者在被确诊时已转移，该类患者的预后是非常有限的，但全身化疗可以控制疾病进展并延长生存期[3]。因此，CRC的化疗是肿瘤学者研究的重要方向。如何提高化疗的疗效，减少化疗的不良反应及改善晚期肿瘤患者的生活质量，具有十分重要的临床意义。
雷替曲塞为抗代谢类抗肿瘤药物，是一种喹唑啉叶酸类似物，与5-Fu有相似的抗肿瘤作用，通过抑制胸苷酸合成酶，从而抑制肿瘤细胞的生长，临床上主要用于晚期 CRC的治疗[4-5]。2000年之后，国内外学者一直致力于雷替曲塞联合其他化疗药物在晚期CRC中的应用研究，旨在探讨联合用药后产生的协同效应和加速效应对晚期CRC的治疗效果。奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等，均可联合雷替曲塞应用于晚期CRC的治疗中。近年来的研究发现[6]，伊立替康对 5-Fu耐药的转移性 CRC患者有明显的疗效和广谱的体内/外抗肿瘤活性。有学者对晚期转移性CRC患者采用伊立替康联合雷替曲塞进行多中心临床试验研究[7]。但目前雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期CRC的推荐证据等级较低，伊立替康的药品说明书中也未注册晚期CRC的使用，因此存在超说明书用药的可能。
为了明确雷替曲塞联合伊立替康治疗[8]CRC是否属于超药品说明书用法，以及该用法是否具有较高等级的循证医学证据的支持，本研究采用循证医学和文献分析的评价方法，检索有关循证证据进行了分析研究。
1 资料与方法
1.1 检索策略
1.1.1 说明书检索 FDA说明书检索Micromedex数据库，CFDA说明书检索药智医学网。
1.1.2 指南检索 GIN、NGC、PubMed、Dynamed、Uptodate、CBM、万方、CNKI和Google。
1.1.3 系统评价检索 Epistemonikos、PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、万方、VIP和CNKI。
1.1.4 检索词 “Colorectal cancer”“Colorectal Neoplasms”“Colorectal Tumor”“Colorectal Carcinoma”“raltitrexed”“tomudex”“review”“meta analysis”“Practice Guideline”“结直肠肿瘤”“结直肠癌”“指南”“指引”“雷替曲塞”“系统评价”“荟萃分析”“Meta分析”各检索词以“or”“and”组合检索。
1.1.5 检索时间 各数据库检索时间均限定为建库至2016年10月9日。
1.2 指南、系统综述的纳入排除标准
①疾病(P)：晚期CRC患者；②干预措施(I)：雷替曲塞联合伊立替康；③纳入研究类型(S)：指南和系统评价。
1.2.1 指南纳入标准 纳入关注目标干预措施和疾病的指南。
1.2.2 系统评价纳入标准 3年内发表且AMSTAR[1]评分≥8分，则直接纳入并进行GRADE[9]分级。若有多篇系统评价符合条件，则首先按AMSTAR评分遴选，其次按发表年份遴选。3年内发表但AMSTAR评分＜8分，重新核对数据完善后进行 GRADE分级。3年以上发表且AMSTAR评分≥8分，则先纳入再补充检索新的原始研究后进行 GRADE分级。3年以上发表且AMSTAR评分＜8分，则重新制定检索策略，制作证据总结表，然后进行GRADE分级。
1.2.3 排除标准 非主题相关性文献、重复文献、综述文献。
如果没有找到符合条件的系统评价，则补充检索随机对照试验(RCT)；如不存在符合条件的RCT，则首先考虑纳入队列研究，其次考虑纳入病例对照研究，如果上述研究均不存在，最后考虑纳入病例报告和病例系列。
1.3 文献筛选与资料提取
2名研究者独立筛选文献和提取信息。提取的信息包括发表年份、期刊、样本量、结局指标等，遇到不一致的情况协商解决，具体流程参见图1。
1.4 质量评价
2名研究者独立评价研究的质量。应用AGREE II工具[10]评价指南的方法学质量；应用AMSTAR工具[11]评价纳入系统评价的方法学质量，应用GRADE工具[9]评价纳入系统评价的证据质量。遇到意见不一致的情况，讨论解决。
图1 文献筛选流程
Fig. 1 Literature screening process and results
2 结果
2.1 雷替曲塞说明书
FDA和CFDA说明书均提及雷替曲塞治疗化疗后晚期CRC这一用法。因此，雷替曲塞用于治疗晚期CRC在FDA和CFDA说明书中不属于超说明书用药范围。见表1。
2.2 伊立替康说明书
FDA说明书报告伊立替康治疗晚期CRC的用法，而CFDA说明书中未提及伊立替康治疗CRC这一用法。因此，伊立替康用于治疗晚期CRC在CFDA说明书中属于超说明书用药范围。详细结果见表2。
表1 雷替曲塞说明书
Tab. 1 Raltitrexed instructions
表2 伊立替康说明书
Tab. 2 Irinotecan instructions
续表2
2.3 指南结果总结
未找到符合条件的指南。
2.4 系统评价结果汇总
通过系统检索，纳入 1篇系统评价[14]报告雷替曲塞联合伊立替康治疗化疗后晚期 CRC，该系统评价是 2014年发表，纳入 12个研究，包括 2个随机试验和 10个前瞻性队列研究，样本量为735，AMSTAR评分为 6分。纳入系统评价，AMSTAR评分见表3，证据总结见表4。
3 讨论
CRC的化疗是肿瘤学者研究的重要方向。5-Fu作为治疗CRC的重要药物已广泛应用于临床治疗，但仍然有新药不断问世。雷替曲塞为新型水溶性胸苷合成酶抑制剂，主要通过抑制细胞内DNA合成过程中胸苷酸合成酶活性，达到抗肿瘤的作用[15]。雷替曲塞经载体转运入肿瘤细胞后，能迅速代谢为一系列具有更强的抑制肿瘤DNA合成作用的多聚谷氨酸。近年来，雷替曲塞联合伊立替康(CPT-11)方案治疗晚期CRC的研究逐渐增多[16]，但目前雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期CRC的推荐证据等级较低存在超说明书用药的问题。
表3 纳入系统评价AMSTAR评分
Tab. 3 System evaluation AMSTAR score
注：Y-充分；N-不充分。
Note: Y-sufficient; N-insufficiency.
表4 纳入系统评价证据总结表
Tab. 4 Summary of System evaluation Evidence
注：1-纳入研究多数在盲法和分配隐藏方面存在严重偏倚风险；2-纳入研究存在临床异质性；TOMOX-雷替曲塞联合奥沙利铂；TOMIPI-雷夫曲塞联合伊立替康。
Note: 1-Most of the studies have a serious risk bias in blinding and concealed allocation; 2-The studies have clinical heterogeneity; TOMOX-rituximab combined with oxaliplatin; TOMIRI-rituximab combined with irinotecan.
虽然超说明书用药具有其合理性及必要性[17]，但超说明书用药在我国还没有统一的定义，也无确切的合法地位。因此，为了确保患者用药更加安全，避免医护人员及医疗机构承担执业风险，有必要进一步规范该类用药行为，为新的治疗方式、适应证提供科学的循证评价。循证评价是对药物临床超说明书应用进行分析，判断其合理性，为药师会诊讨论提供依据，是临床药学的工作之一。基于此，本研究参考了超药品说明书评价的专家共识[18]来解决雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期CRC的用药评价问题。笔者首选纳入说明书、指南和系统评价来验证超说明书用药的问题，从证据的类型来看，临床指南是经过专业领域内权威专家共识过的，而系统评价也是基于随机对照研究、队列研究等原始研究来开展并经过方法学专家严格评价过的，因此其可信程度较高[19]。
笔者的检索策略专门邀请兰州大学循证医学中心团队的专家来指导，并严格按照系统评价的制作流程，由 2名受过培训的临床药师独立完成检索和文献筛选。通过检索与筛选纳入 FDA和CFDA的说明书和1个系统综述，结果显示：雷替曲塞用于治疗晚期CRC在FDA和CFDA说明书中不属于超说明书用药范围。而伊立替康用于治疗晚期CRC在CFDA说明书中属于超说明书用药范围。同时检索中未找到推荐雷替曲塞联合伊立替康治疗化疗后晚期CRC的相关指南。系统综述包括了 12个临床研究(样本量=735)比较了雷替曲塞联合奥沙利铂和雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期CRC的有效性和安全性。结果显示2组差异无统计学意义。同时利用AMSTAR评分对纳入的研究进行了质量评价。AMSTAR评分结果显示，纳入的1篇系统评价得分为6，对于纳入系统评价共计 8个指标证据等级低，该系统评价的整体证据为低级质量证据。说明雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期CRC的的推荐证据等级较低。
综上所述，目前有关雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期CRC的推荐证据等级较低，尚需大样本的随机对照试验证实本药的有效性及安全性，且该治疗方案在晚期 CRC中存在潜在的安全性问题，因此不建议使用。
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