汪晓河1，马明华2，张婧婷1，黄瑾1，年华1*
(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科，上海 200437；2.上海市杨浦区中心医院药剂科，上海 200090)
摘要：青蒿所含化学成分丰富，药用价值高，药理作用广。随着科学技术和研究手段的不断发展与创新，对于青蒿药理作用及其机制的研究也逐渐深入。本文综合近年来国内外相关文献报道，经过整理总结阐述青蒿中主要化学成分抗疟、抗肿瘤、抑菌杀虫、抗炎及免疫调节、抗纤维化、抑制脂肪变性等药理作用及机制，为进一步促进我国中医药行业的发展，同时也为青蒿的合理使用以及临床新用提供更多的理论依据。
关键词：青蒿；药理作用；研究进展
古本草书记述的“草蒿”(神农本草经)及“青蒿”与“黄花蒿”(本草纲目)无异，为菊科(Asteraceae)蒿属(Artemisia L.)植物，植物学通称“黄花蒿”(A. annua L.)，中药习称“青蒿”[1]。其药用历史悠久，在《诗经》、《五十二病方》、《神农本草经》等众多重要中药古籍中均有相关记载[2]，入药作清热、解暑、截疟、凉血、利尿、健胃、止盗汗用。可煎汤、入丸散口服，也可捣敷或研磨调敷外用。近些年来研究者采用现代中药研究方法分析处理得到青蒿倍半萜类、黄酮类、香豆素类和挥发油类及其衍生物等多种有效化学成分，并结合现代药理实验和药效学研究证明其具有抗疟、抗肿瘤、抑菌杀虫、抗炎及免疫调节、抗纤维化、抑制脂肪变性等作用。虽然青蒿药理作用广泛，但其作用机制、应用特点、实验研究仍处于初级阶段，有待于更深入的研究与探索。本文通过将国内外对于青蒿药理作用和作用机制的研究进行整理总结并作如下综述。
疟疾是由疟原虫寄生虫引起的一种全球性疾病。古代医家常用的治虐方剂有“柴胡截疟饮”“柴胡桂姜汤”“柴平汤”“何人饮”“达原饮”“清脾饮”“截疟散”“蜀漆散”“截疟青蒿丸”等[2]。一千多年前，东晋葛洪《肘后备急方》首载以“青蒿绞汁服”截疟[3]。近年来，因青蒿素具有抗疟作用效率高、速度快、毒性低，并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点而在抗疟治疗过程中起着重要作用，以青蒿素为基础的联合用药被认为是治疗疟疾的一线药物。
前期研究表明青蒿素抗疟机制如下：①Fe2+催化青蒿素裂解成自由基，而后识别并结合特别的疟蛋白而使其烷基化，从而达到抗疟效果；②青蒿素对红内期疟原虫的直接杀灭作用；③抑制疟原虫所在细胞的PfAT P6酶活性，导致细胞死亡，从而起到抗疟作用[4]。现代临床观察发现，蒿甲醚、青蒿琥酯对原虫早期的裂殖体作用迅速，具有独特的杀灭疟原虫配子体的作用；青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯与伯氨喹联用对输入性恶性疟具有显著的临床疗效，其治愈率高达99.12%[5]。更有研究证明，青蒿琥酯是妊娠期间疟疾的有效治疗剂[6]。此外，青蒿素还可以对弓形虫、血吸虫、卡氏肺孢子虫等寄生虫发挥很好的预防效果[7]。
青蒿素作为我国第一个真正意义上走向世界的中药，已经受到了极大的关注。其抗疟作用不论是前期实验研究还是目前在临床上的疗效观察都得到了极大的肯定。在青蒿素的基础上，研究证明青蒿素的衍生物蒿甲醚等均具有良好的抗疟疗效，且与传统治疗疟疾的西药联合使用疗效更为显著。
青蒿素及其衍生物在体外对多种肿瘤细胞有明显的选择性杀伤作用，其作用机制主要包括：促使肿瘤细胞凋亡(部分由线粒体介导[8])；Fe2+介导产生自由基，选择杀伤细胞；抗血管生成作用；氧化损伤反应；抑制肿瘤细胞增殖等[9-10]。
杜施娟等[11]通过设置空白对照和不同浓度(25，50，100 µmol·L-1)的二氢青蒿素处理PC-3细胞48 h后，检测各组细胞的凋亡率和活性氧水平、P16INK4A的甲基化水平、DNA甲基化转移酶1(DNMT1)、P16INK4A的mRNA及蛋白的定位及表达水平发现，二氢青蒿素可能通过下调DNMT1表达，使p16INK4A基因的甲基化水平降低，从而恢复p16INK4A蛋白的表达，最终诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡，并伴有活性氧的产生。
青蒿素可抑制神经母细胞瘤细胞的生长和增殖，使神经母细胞瘤细胞系在G1期出现细胞周期停滞现象，表明其可以作为在治疗神经母细胞瘤领域的新型潜在治疗剂[12]。二氢青蒿素可通过DNA损伤诱导C6细胞凋亡，有效治疗胶质母细胞瘤，并且转铁蛋白可以增强其效果[13]；二氢青蒿素自身可抑制胶质瘤细胞的增殖，也可通过自我吞噬的诱导来增强替莫唑胺在体内体外抑制肿瘤细胞的作用[14]；此外，二氢青蒿素可通过下调cyclin D1蛋白及上调Bax/Bcl-2的比值来活化caspase-3蛋白，最终抑制胶质瘤细胞的生长[15]。
二氢青蒿素能逆转人结肠癌耐药细胞HCT8/ ADR的耐药性，恢复耐药细胞对化疗药物的敏感性；与阿霉素联合使用能诱导耐药细胞凋亡，增强耐药细胞的自噬[16]。
二氢青蒿素对肺腺癌GLC-82细胞有较强的细胞毒性和放射增敏作用：通过使GLC-82细胞生长停滞在G0/G1期并诱导细胞凋亡，使S期细胞比例降低；使P53功能恢复，通过抑制Bcl-2蛋白的表达促使凋亡，从而达到杀伤肿瘤的作用[17]。
青蒿素可明显抑制胰腺癌JF305细胞的增殖，且其抑制作用随药物浓度的增加而增强，并能诱导细胞凋亡[18]。
青蒿素对乳腺癌MT40细胞在体外呈剂量依赖性地抑制细胞生长作用，在体内可延长肿瘤倍增时间、抑制生长、诱导细胞凋亡，并且下调肿瘤细胞及组织CD71的表达[19-20]。
青蒿素可以调控肝癌细胞中IL-17/IL-17R的表达来诱导肝癌细胞的凋亡[21]；在体外对肝HepG2细胞的增殖有明显的抑制作用，且呈现一定的时间和剂量依赖性[22]。青蒿琥酯可以通过人肝癌细胞(Huh-7和Hep3B细胞)中的Bax介导的内在途径诱导活性氧依赖性细胞凋亡[23]；同时，青蒿琥酯针对亚硝基二乙胺介导的肝细胞癌也有促进抗肿瘤、抗增殖和凋亡的作用[24]。
二氢青蒿素可通过活性氧积累和线粒体依赖性凋亡途径对破骨细胞进行凋亡诱导来保护受脂多糖诱导的骨丢失，从而达到治疗炎性骨丢失的作用[25]。青蒿素抑制红白血病细胞株K562细胞增殖[26]。
青蒿素及其衍生物抗肿瘤的体外实验研究表明，其可通过多种不同的分子途径实现抗肿瘤作用，这有利于后期肿瘤治疗和新靶向药的研发。但其分子机制并不是十分明了，值得进行更深入的研究和探讨。
Marinas等[27]通过评估从罗马尼亚青蒿(Asteraceae)地上部分水蒸馏提取的精油最小抑菌浓度、最小杀菌浓度、最小杀真菌浓度和最小生物膜根除浓度来确定其抗微生物活性，其中对试验菌株最小抑菌浓度范围为0.51~16.33 mg·mL-1；以加入不同生化底物的培养基来定量分析可溶性的致病因子，在亚抑制浓度的条件下，该精油可抑制5种可溶性致病因子(溶血素、明胶酶、DNase、脂肪酶和卵磷脂酶)的表型表达。研究结果证明，青蒿精油对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株以及酵母菌株具有选择性抗微生物化合物的活性，以及良好的抗菌膜活性，并可影响相关细胞和可溶性致病因子的表达。
相关药理实验[28-29]表明，蒿甲醚和青蒿琥酯对小鼠曼氏血吸虫具有一定的杀灭效果，且蒿甲醚疗效更好且毒性低；通过体外实验测定阴道毛滴虫十堰分离株对甲硝唑存在个别虫株的敏感性下降，而二氢青蒿素对甲硝唑低敏感株抗虫效果较好，且体外有效杀虫浓度为3.5~5.3 mmol·L-1。现阶段关于青蒿中青蒿素类药物在抗阴道毛滴虫、血吸虫等寄生虫疗效的机制已进行探索，但仍未阐明其明确的作用机制。
在小鼠超敏反应和T细胞介导的皮肤炎症反应实验中发现，局部给予小鼠青蒿素可有效抑制超敏反应和ConA驱动的T细胞增殖；诱导调节T细胞的产生和破坏AKT(与促进p38 MAPK活性相关)的磷酸化作用，从而起到对相关免疫疾病的治疗作用[30]；青蒿素可能通过调节体内Th17/ Treg细胞因子IL-10、IL-17、IL-25、IL-35浓度之间的平衡来达到改善哮喘患者的炎症指标[31]；青蒿素可能通过抑制NLRP3炎性细胞的活化，以期在重要器官减弱炎症反应和缓解炎症浸润来保护小鼠免于烧伤所造成的脓毒症[32]。此外，青蒿中有效成分二氢青蒿素[33]、青蒿琥酯[34]等也可通过部分的分子基础来达到抗炎的作用。
青蒿素在体外对支气管哮喘，尤其是难治性哮喘的外周血CD4+T淋巴细胞中Treg/Th17有一定的调控作用，并在一定程度上可改善难治性哮喘患者CD4+T淋巴细胞中Treg/Th17免疫失衡[35]。二氢青蒿素具有呈剂量依赖性地降低PMA诱导的COX-2的表达、PGE2的产生和COX-2启动子驱动的相关转录因子(NF-kB，AP-1，C/EBP和CREB)的荧光素酶的活性；有效减少PMA诱导的p65，C/EBPb，c-jun和CREB核易位；显著抑制PMA诱导的AKT和MAP激酶(如：ERK，JNK和p38)的磷酸化作用。同时，二氢青蒿素通过调节mTOR途径来调节Th和Treg细胞生成，从而发挥免疫调节作用[36]。
Chen等[37]研究发现二氢青蒿素可改善胆管结扎所诱导的肝纤维化大鼠的肝组织结构，并可减弱肝脏中的胶原沉积。体外实验表明，二氢青蒿素通过调控集中细胞周期的调控蛋白来抑制肝星状细胞的增殖，使其停留在S期；此外，二氢青蒿素降低了与血小板衍生生长因子β受体(PDGF-βR)介导的ERK通路有关的α-SMA，α1的蛋白表达(I)胶原和纤连蛋白的表达，显示二氢青蒿素可能缓解肝纤维化。青蒿琥酯可以通过抑制LPS/TLR4/NF-κB信号通路来减少炎症性渗透物和细胞外基质，显著降低内毒素、TNF-α、IL-6的水平，极大的下调α-SMA、TLR4、TGF-β1和MyD88的mRNA的表达，从而达到减轻多种致病因子引起的肝纤维化的作用[38]；另外，青蒿琥酯通过调节胶原蛋白IV、基质金属蛋白酶抑制剂-1和2，以及基质金属蛋白酶-2和9的表达，减少细胞外基质积累来减弱肺泡炎和肺纤维化[39]。说明青蒿素衍生物二氢青蒿素、青蒿琥酯对组织纤维化的预防和治疗有很好的使用前景。
肝脂肪变性是酒精性肝病的主要特征，Xu等[40]进行的体内外实验研究发现二氢青蒿素在酒精性大鼠肝脏中依赖于酒精性肝病的治疗靶点法尼型X受体的表达和活性，从而抑制脂肪变性，显著改善酒精性肝损伤症状。不仅减轻了高脂血症，而且也通过调节脂肪生成和脂肪分解基因减少脂肪变性。
过量脂肪的形成与肥胖的发展密切相关，有效抑制脂肪形成可在一定程度上预防肥胖。研究发现[41]，青蒿中有效成分青蒿琥酯可以通过降低CCAAT增强子结合蛋白a(C/EBPa)，过氧化物酶体增殖激活受体-g(PPAR-g)、脂肪酸合成酶(FAS)、皮质脂蛋白A和脂肪细胞分化期间信号转导和转录激活因子3(STAT-3)的磷酸化水平来抑制3T3-L1前体内脂肪形成。青蒿提取物对高脂肪饮食喂养小鼠的肝脂肪变性有一定的预防效果，对造成的肥胖代谢紊乱也有一定的改善作用[42-43]。
由于脂肪变性而导致的高血脂、肥胖等系列症状，对于阐明青蒿中有效化学成分是否参与到脂肪组织中的免疫细胞、促炎及抑炎因子的调节的问题，将有助于青蒿素类化合物诊断、治疗和预后脂肪变性所引发的不良症状。
近年来，随着国内外对青蒿所含化学成分研究的不断深入，发现青蒿提取物还有抗过敏[44]、抗氧化[45]、治疗糖尿病[46]和骨溶解性疾病[47]等作用，但其作用机制、不良反应、临床应用等方面的研究仍不够成熟，有待更深入的探索。青蒿入药，可系解虚劳诸疾(男妇劳瘦、虚劳寒热、肢体卷疼等)、赤白痢下、牙齿肿痛、鼻中息肉、恶疮风疹、毒蜂蛰人等症状[48]。此外，前期研究表明，青蒿还具有一定程度的抗氨毒性[49]，抗结核病[50]，治疗神经性疼痛[51]等作用；在临床上，青蒿除了用于治疗疟疾，还可用于治疗红斑狼疮、支气管哮喘、慢性支气管哮喘、秋季腹泻、皮肤瘙痒、荨麻疹、毛虫过敏等疾病[52]。
青蒿所含化学成分丰富，应用广泛，作为治疗脑型疟疾和恶性疟疾高效低毒的首选药物，引起了国内外的高度关注，同时对于中药青蒿的应用、认识也更为全面。虽然目前的疗效研究多处于体外实验研究阶段，但其临床应用前景无疑是相当可观的。在科学技术和研究手段不断发展与创新的前提下，越来越多的研究深入到青蒿抗疟、抗肿瘤、抗炎、免疫调节、抑菌杀虫等众多药理作用机制的探索中。在今后的研究中，进一步明确青蒿主要药理作用的抗病机制，无论在保证青蒿药材更为充分合理的应用，还是促进临床新药的开发，亦或是抗病新靶点的发现方面都具有非常重要的意义。
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(本文责编：蔡珊珊)
Research Progress on Pharmacological Action ofArtemisia annua
Wang Xiaohe1, Ma Minghua2, Zhang Jingting1, Huang Jin1, Nian Hua1*
(1.Pharmaceutial Center of Yueyang Hospital, Shanghai University of TCM, Shanghai 200437, China; 2.Pharmaceutical Center of Yangpu District Central Hospital, Shanghai 200090, China)
Abstract:Artemisia annuacontains a rich chemical composition, high medicinal value, broad pharmacological effects. With the continuous development and innovation of science and technology and research methods, the research on the pharmacological action and mechanism ofArtemisia annuahas also been gradually deepened. In this paper, we summarize the pharmacological effects and mechanism of anti-malaria, anti-tumor, antibacterial and insecticidal, anti-inflammatory and immune regulation, anti-fibrosis, in order to further promote the development of Chinese medicine industry, but also for the rational use of Artemisia annua and clinical new use to provide more theoretical basis.
Key words:Artemisia annua; pharmacological effects; research progress
中图分类号：R285
文献标志码：A
文章编号：1007-7693(2018)05-0781-05
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.05.034
引用本文：汪晓河, 马明华, 张婧婷, 等. 青蒿药理作用研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(5): 781-785.
收稿日期：2017-08-23
基金项目：上海市卫生和生育计划委员会科研项目(201440386)；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划项目(ZY3-RCPY-3-1041)；上海市科学技术委员会科研计划项目(16401902100)；上海中医药大学校级医院管理专项项目(30304114318)；上海中医药大学高峰高原学科临床人才专项(30304114334)
作者简介：汪晓河，女，硕士生 Tel: (021)65161782-3115 E-mail: xiaohewang94@163.com
*通信作者：年华，男，博士，副主任药师 Tel: (021)65161782-3118 E-mail: jackynian@126.com