玻璃体腔注射雷珠单抗对比曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿的Meta分析

周洁1，周函钰1，倪茂巍2，程建安1*

(1.浙江省立同德医院，杭州 310007；2.浙江省肿瘤医院，杭州 310022)

摘要：目的通过系统评价比较雷珠单抗和曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿的相关文献，为临床指导用药提供依据。方法在美国国立医学图书馆Pubmed数据库、Cochrane数据库及万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库中检索有关玻璃体腔注射雷珠单抗和曲安奈德的临床随机对照试验文献，并对纳入文献进行风险评估，提取文献中相关指标采用Revman 5.3软件进行meta分析，同时绘制漏斗型图对发表偏倚进行检测。结果共纳入符合条件文献13篇，合计579例患者，其中黄斑中心凹视网膜厚度[WMD=-7.56，95%CI(-18.07，2.94)，P=0.16]，最佳矫正视力[WMD=0.04，95%CI(0.03，0.06)，P<0.000 01]，眼压[WMD=-2.88，95%CI(-3.61，-2.15)，P<0.000 01]。结论Meta分析结果显示，2组患眼用药干预后，发现雷珠单抗干预在最佳矫正视力和眼压值上均优于曲安奈德，差异有统计学意义。而在改善黄斑中心凹视网膜厚度上两者差异不显著。

关键词：雷珠单抗；曲安奈德；糖尿病性黄斑水肿；meta分析

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是糖尿病严重眼部并发症之一，可直接影响患者的视功能，是糖尿病患者致盲的重要原因[1]。近年来，随着对DME发病机制的深入了解，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在DME病程中的重要地位得到广泛关注，抗VEGF逐渐成为一线疗法[2]。一系列针对VEGF的靶点药物应运而生。雷珠单抗最初于2006年6月被FDA批准用于治疗渗出型年龄相关黄斑变异(age-related macular degeneration，AMD)，并于2012年8月获准用于DME[3]。雷珠单抗在治疗包括DME在内的各种视网膜血管病变时，可显著提高DME患者视功能、降低黄斑中心凹厚度及改善DME[4]。但是由于该药被批准用于临床DME治疗的时间较短，尚缺乏大样本的临床统计数据，现有针对雷珠单抗的有效性、安全性文献因单个试验样本量不足易导致数据偏倚，故本研究针对已有关于雷珠单抗临床随机对照试验的报道进行数据收集，进一步明确雷珠单抗对DME的临床疗效。

目前临床治疗DME的另一种常用药物为人工合成激素类，其代表药曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)作为最常用的糖皮质激素能有效抑制炎症反应[5]，它通过减少前列腺环素的产生，使血管通透性降低，减轻血-视网膜屏障的破坏，从而达到治疗目的[6]。本研究通过综合文献中报道的VEGF靶点治疗药雷珠单抗及传统激素类药物TA在治疗DME中的疗效对比，增大样本数量，以获得更真实、可靠的结果。

1资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：公开发表的随机对照临床试验，文献语言限中、英文；②研究对象：临床确诊DME患者为对象分别进行雷珠单抗和TA干预治疗；③干预措施：试验组应用雷珠单抗治疗、对照组应用TA治疗；④结局指标：DME患者分别经过2种干预治疗前后的患眼最佳矫正视力(best corrected visual acuit，BCVA，用最小分辨视角的对数值logMAR表示)、黄斑中心凹视网膜厚度(central macular of retinal thickness，CRT)和眼压等。

1.1.2 排除标准 ①不符合诊断标准的文献；②没有将实验对象进行随机分组；③未设对照组的试验；④雷珠单抗或TA与其他药物综合应用，未单独设其他药物对照组的试验；⑤文献中统计数值型指标时未采用平均值及标准差；⑥重复发表的文献；⑦数据无法提取或合并的文献。

1.2 文献检索

通过计算机检索以下数据库：英文数据库PubMed、The Cochrane library，中文数据库CBM、CNKI、维普和万方，检索时限均为各数据库建库至2017年8月，同时追溯纳入研究的参考文献。中英文检索词见表1。

表1 中英文文献检索词

Tab. 1 Search words of Chinese and English literatures

中文关键词英文主题词英文款目词 糖尿病性黄斑水肿Diabetic Macular Edema“Diabetic Edema, Macular” or “Diabetic Irvine-Gass Syndrome” or “Diabetic Irvine Gass Syndrome” or “Diabetic Syndrome, Irvine-Gass” or “Diabetic Cystoid Macular Edema, Postoperative” or “Diabetic Macular Edema, Cystoid” or “Diabetic Edema, Cystoid Macular” or “Diabetic Cystoid Macular Dystrophy” or “Diabetic Macular Dystrophy, Dominant Cystoid” or “Diabetic Central Retinal Edema, Cystoid” or “Diabetic Cystoid Macular Edema” 雷珠单抗Ranibizumab”RhuFab V2” or “V2, RhuFab” or “Lucentis” 曲安奈德Triamcinolone“Volon” or “Aristocort” 随机对照Randomized Controlled Trials“Clinical Trials, Randomized” or “Trials, Randomized Clinical” or “Controlled Clinical Trials, Randomized”

1.3 资料提取与质量评价

文献初步检索、筛选由不同研究者独立进行检索后导入Endnote X7进行查重。然后逐篇阅读文题和摘要，按“1.1.2”标准进行排除，再进一步阅读试验性研究的全文，根据“1.1.1”对文献的研究设计、纳入患者、干预措施及观察结果进行评价，选择试验。纳入RCT的风险性评估采用RevMan 5.3软件进行评价。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.3软件对纳入分析的文献进行meta分析。对于各研究结果间异质性无统计学意义的，采用固定效应模型进行数据合并、计算；异质性有统计学意义的，采用随机效应模型进行数据合并、计算[7]。然后以漏斗图分析是否存在潜在的发表偏倚。数值型变量采用权重均数差值(WMD)及其95%可信区间(CI)。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

在“1.2”项的数据库中键入检索词筛重后共检索到文献58篇，其中中文文献18篇，英文40篇，经阅读摘要及全文后逐层进行筛选，最终有15篇文献纳入研究，文献筛选流程见图1，文献基本信息见表2。

图1 文献筛选流程及结果

Fig. 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献风险性评估

采用RevMan 5.3软件对纳入分析的文献进行风险性评估(图2)，从上至下评价指标分别如下：①随机分配方法；②分配方案是否隐藏；③盲法具体措施(是否对临床试验参与者或结局指标测量者设盲)；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报道结果；⑥是否有其他偏倚来源。对每条指标采用“低偏倚”“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的、“高偏倚”进行判定。如图所示，除⑥外，其余①~⑤低偏倚的百分比占绝大多数，表明纳入文献较大程度排除低质量或非盲法研究。

图2 所有纳入文献风险性百分比评估

Fig. 2 Risk percentage assessment of all included literature

表2 纳入研究文献基本信息

Tab. 2 General information of including literature studies

第一作者及发表年份组别例数年龄/岁干预措施(均为玻璃体腔注射)糖尿病性黄斑水肿分期治疗时间检测指标 陈姗姗2015[8]R组TA组30例30例42~7542~750.05 mL(0.5 mg)0.05 mL(2 mg)Ⅱ~Ⅳ期6个月眼压(mmHg)、CRT 丁莉娟2016[9]R组TA组R+TA组15例15例15例62.68±6.4363.64±6.5559.31±5.970.05 mL0.05 mLR(0.05 mL)+TA(0.05 mL)>Ⅲ期3个月BCVA 董明霞2015[10]R组TA组16例11例40~6540~650.05 mL(0.5 mg)0.05 mL(2 mg)>Ⅲ期3个月BCVA、CRT 季玲2015[11]R组TA组49例49例59.17±8.1650.46±7.700.05 mL0.05 mLⅡ~Ⅳ期3个月BCVA、CRT、眼压(mmHg) 李海辉2016[12]MLG组R+MLG组TA+MLG组31例34例37例58.12±7.8657.26±8.4556.71±8.06-0.05 mL(0.5 mg)0.05 mL(2 mg)Ⅱ~Ⅳ期6个月BCVA 李洋2016[13]R组TA组33例28例55.88±8.1156.37±9.240.05 mL0.05 mL>Ⅲ期3个月BCVA 薛山2016[14]R组TA组40例40例51.2±3.751.9±3.60.05 mL0.05 mL>Ⅲ期3个月BCVA 张旭2014[15]TA组R组TA+R组10例10例10例62.00±6.6762.40±6.0663.60±6.520.1 mL(4 mg)0.05 mL(0.5 mg)->Ⅲ期6个月CRT 张兆国2016[16]R组TA组30例30例62.4±3.463.1±2.90.05 mL0.05 mgⅡ~Ⅳ期6个月BCVA 万灵2013[17]R组TA组26例28例37~7237~720.05 mL(0.5 mg)0.1 mL(4 mg)Ⅱ~Ⅳ期3个月眼压(mmHg)、CRT 朱宇东2015[18]R组TA组30例30例67±1.165±1.30.05 mL0.05 mLⅡ~Ⅳ期6个月BCVA、眼压(mmHg) Munk2013[19]R组TA组39例29例79.5±8.7 48.4±17.50.05 mg0.05 mL>Ⅱ期3个月CRT Yumusak2016[20]R组TA组地塞米松组15例10例10例61.8±5.562.4±4.6 60.5±14.70.05 mL(0.5 mg)0.4 mg->Ⅱ期3个月CRT

注：R组-雷珠单抗组；TA组-曲安奈德组；MLG-黄斑区格栅样激光光凝；BCVA-最佳矫正视力；CRT-黄斑中心凹视网膜厚度。

Note: Group R-group of lizhuzumab; group TA- group of TA;MLG-macular region laser photocoagulation; BCVA-best corrected visual acuity; CRT-central macular retinal thickness.

2.3 CRT

9项文献报道了雷珠单抗和TA治疗后CRT变化水平，各研究间无统计学异质性(P=0.55，I2=0)，采用fixed固定效应模型进行分析，见图3 Meta分析结果显示，2组比较差异无统计学意义[WMD=-7.56，95%CI(-18.07，2.94)，P=0.16]，表明在改善CRT方面，雷珠单抗与TA疗效差异不具统计学意义。

2.4 BCVA

8项研究报道了玻璃体腔注射雷珠单抗和TA治疗后BCVA变化水平，各研究间无统计学异质性(P=0.42，I2=0)，采用固定效应模型进行分析，见图4。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD=0.04，95%CI(0.03，0.06)，P<0.000 01]。证实玻璃体腔注射雷珠单抗治疗DME可以提高疗效，显著改善患者的视力，效果优于TA，值得推广和应用。

2.5 眼压

4项研究报道了玻璃体腔注射雷珠单抗和TA治疗后眼压变化水平，各研究间无统计学异质性(P=0.44，I2=0)，采用固定效应模型进行分析，见图5。Meta分析结果显示，2组比较差异有统计学意义[WMD=-2.88，95%CI(-3.61，-2.15)，P<0.000 01]。表明在控制眼压方面，雷珠单抗干预优于TA。

图3 雷珠单抗和TA CRT指标比较meta分析森林图

Fig. 3 Forest plot of meta-analysis of ranibizumab and TA on CRT

图4 雷珠单抗和TA BCVA指标比较meta分析森林图

Fig. 4 Forest plot of meta-analysis of R vesus TA on BCVA

图5 雷珠单抗和TA眼压指标比较meta分析森林图

Fig. 5 Forest plot of meta-analysis of ranibizumab and TA on intra-ocular tension

2.6 敏感性分析与发表偏倚分析

在RevMan 5.3软件中通过逐一剔除单项研究的方法观察该研究对合并效应量的影响，进行敏感性分析。如对CRT指标进行敏感性分析，分别剔除权重大的研究和权重小的研究重新进行meta分析。结果显示，剔除后的[WMD=-7.60，95%CI(-18.19，2.98)，P=0.16]，与未剔除前的[WMD=-7.56，95% CI(-18.07，2.94)，P=0.16]，结论一致，证明其结果较为稳定。对其他指标进行敏感性分析的结果均提示，meta分析结果稳定性较好。以CRT指标绘制漏斗图，见图6A。另由图6B和图6C可知，纳入研究基本在95% CI线内，左右基本对称且呈倒漏斗状，提示纳入研究的发表性偏倚较小。

3 讨论

DME指糖尿病引起的黄斑中心凹一个视盘直径范围内细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积[1]。随着对DME发病机制的深入了解，针对VEGF为靶点的治疗方案得到广泛关注。目前用于眼部的抗VEGF药物主要有哌加它尼钠、贝伐单抗、雷珠单抗及阿柏西普[2,21]。其中雷珠单抗是VEGF抗体衍生的人源化重组单克隆抗体片段，于2012年8月获美国FDA批准用于DME[22]。分子量约48×103 D，其小分子特性使得雷珠单抗较其他药物对视网膜组织有更好的穿透力、渗透性，玻璃体腔注射后可达到50%~60%的生物利用度。雷珠单抗较其他抗VEGF药物的优势还在于作用位点更广，它对多个具有生物学活性的VEGF-A异构体均具有良好的亲和力，有效拮抗其与同源受体(VEGFR-1和VEGFR-2)结合[23]，从而阻止视网膜血管病变中继发视功能障碍效应。

目前临床上DME首诊治疗有2种重要选择，除了上述玻璃体腔注射血管内皮生长因子抑制剂(anti-VEGF)外，还有另一种传统治疗方式是玻璃体腔注射激素(本研究主要研究TA)。TA为一类人工合成、非水溶性含氟长效糖皮质激素，主要作用机制是通过抗炎增加血管紧张性，降低炎症血管通透性和纤维蛋白样渗出，使得血-房水屏障更加稳定，抑制上皮细胞增殖以及新生血管生成。

本研究共纳入符合条件文献13篇，合计579例患者，本研究共选取3个检测指标，其中CRT指标[WMD=-7.56，95%CI(-18.07，2.94)，P=0.16]， BCVA指标[WMD=0.04，95%CI(0.03，0.06)，P<0.000 01]，眼压指标[WMD=-2.88，95%CI (-3.61，-2.15)，P<0.000 01]。Meta分析结果显示，2组患眼用药干预后，发现雷珠单抗干预在BCVA和眼压值上均优于TA，差异有统计学意义。

本研究尚存在一定局限性：①搜索获得文献中有部分因统计数据采用中位数法，无法换算成平均值±标准差，对该类文献进行删除未纳入最终分析，影响最终数据样本量；②纳入的研究中混杂因素较多；如糖尿病的病程、DME的分期、注药时间等，文献中尚未全部明确说明，可能对最终数据有一定影响；③纳入研究的例数依然有限；④部分文献未统计随访时间及随访例数。针对上述问题，本研究仍需进行更多长期随访的高质量大样本临床试验进行验证。

图6 漏斗图

A-CRT指标; B-BCVA指标; C-眼压指标。

Fig. 6 Funnel plot

A-CRT index; B-BCVA index; C-intra-ocular tension.

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(本文责编：李艳芳)

Intravitreal Injection of Triamcinolone Acetonide Versus Ranibizumab in the Treatment of Diabetic Macular Edema: A Meta-analysis

ZHOU Jie1, ZHOU Hanyu1, NI Maowei2, CHENG Jian’an1*

(1.Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou310007, China; 2.Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou310022, China)

ABSTRACT: OBJECTIVETo provide the basis for clinical guidance of diabetic macular edema(DME) drugs by compare the efficacy of ranibizumab and triamcinolone acetonide against DME use systematic review.METHODSRelevant randomized control trials about ranibizumab vesus triamcinolone acetonid were identified by searching electronic databases including Pubmed, Cochrane Library, Wanfang data, CNKI, CBM and VIP. The risk of extracted literatures were assessed, meta-analyses of relevant index were performed using RevMan 5.3 software, funnel plots were also used to detect the publication bias.RESULTSA total of 13 studies, involving 579 patients were included. Results of meta-analysis showed that central macular of retinal thickness(CRT) [WMD=-7.56, 95%CI(-18.07, 2.94),P=0.16], best corrected visual acuity(BCVA) [WMD=0.04, 95%CI(0.03, 0.06),P<0.000 01], intra-ocular tension [WMD=-2.88, 95%CI(-3.61,-2.15),P<0.000 01].CONCLUSIONMeta-analysis showes that the intervention with ranibizumab was better than that of triamcinolone acetonide on BCVA, CRT and intra-ocular pressure, the differences were significant.

KEY WORDS:ranibizumab; triamcinolone acetonid; diabetic macular edema; meta-analysis

中图分类号：R969.3

文献标志码：B

文章编号：1007-7693(2018)05-0719-06

DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.05.021

收稿日期：2017-08-18

引用本文：周洁, 周函钰, 倪茂巍, 等. 玻璃体腔注射雷珠单抗对比曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿的Meta分析[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(5): 719-724.

基金项目：浙江省中医药科技计划项目(2018ZQ007)；浙江省医药卫生科技面上项目(2018KY033)

作者简介：周洁，女，硕士，助理研究员 Tel: (0571)88849079 E-mail: kenzei@163.com

*通信作者：程建安，男，硕士，主管中药师 Tel: (0571)88849123 E-mail: 383135441@qq.com