图1 文献检索结果
Fig. 1 The results of literature retrieval
王晓彤1，林海雄2，金远林1*
(1.广州中医药大学附属宝安中医院，广东 深圳 518133；2.广州中医药大学，广州 510405)
摘要：目的运用网状meta分析探究艾司唑仑、右佐匹克隆、佐匹克隆、米氮平、米氮平联合艾司唑仑在调节失眠症患者匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、睡眠障碍评定量表(SDRS)、睡眠自评量表(SRSS)、阿森斯失眠量表(AIS)、药物不良反应(TESS)的差异。方法收集截止至2016年11月CNKI、维普、万方、Pubmed数据库中上述药物在治疗失眠症患者的临床试验资料，文章质量评估用Jadad评分，研究结果的分析用Gemtc 14.3、Stata 13、RevMan 5.3软件。结果纳入13篇研究，Meta分析发现：与艾司唑仑相比，米氮平联合艾司唑仑的PSQI较低[WMD=-6.67，95%CI(-8.38，-4.96)，P<0.000 01]；米氮平联合艾司唑仑的AIS较低[WMD=-3.73，95%CI(-4.51，-2.95)，P<0.000 01]；佐匹克隆的SDRS较低[WMD=-2.50，95%CI(-3.71，-1.28)，P<0.000 1]。间接网状meta分析显示：SDRS依次为艾司唑仑>右佐匹克隆>佐匹克隆；AIS依次为艾司唑仑>佐匹克隆>米氮平联合艾司唑仑；TESS依次为艾司唑仑>佐匹克隆>右佐匹克隆。结论艾司唑仑降低失眠患者SDRS、AIS、TESS均不具备明显优势，网状meta分析方法发掘药物疗效与安全性具有一定的参考价值。
关键词：艾司唑仑；失眠症；网状meta分析
失眠症是指难以入睡或维持睡眠，致使睡眠的数量、质量上不能满足正常生理需求，甚至影响社会功能的一种体验[1]。大约4%~23%的青少年和10%~20%的成人受失眠症困扰[2]，老年人甚至高达30%[3]，而且失眠症会增加抑郁症[4]和心血管疾病[5]的风险，导致沉重的社会医疗负担[6-8]。临床常用的药物[9]：苯二氮卓类药物(艾司唑仑)、镇静催眠类抗抑郁药(米氮平)、非苯二氮卓类药物(右佐匹克隆、佐匹克隆)等。这些药物广泛用于临床，各有优缺点，且报道联合方案较优[9]，但尚缺乏深入比较。闫薇薇等[10]直接meta分析发现，佐匹克隆比艾司唑仑疗效及安全性高，然其结论是样本量小，且疗效评价指标单一，参考价值有限。网状meta分析能够融合多项研究证据进行直接比较(head to head comparison)和间接比较(indirect comparison)，更能适应临床需求，因此日益受到青睐[11]。本研究运用网状meta分析方法将艾司唑仑与右佐匹克隆、佐匹克隆、米氮平、米氮平联合艾司唑仑进行比较，从匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)、睡眠障碍评定量表(Sleep Disorder Rating Scale，SDRS)、睡眠状况自评量表(self-rating scale of sleep，SRSS)、阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)、药物不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)多角度进行深入分析，供规范临床用药提供参考。
①研究对象：诊断为失眠症的患者，对患者数量、来源、病情分型不限；动物实验排外。②干预措施：试验组为右佐匹克隆、佐匹克隆、米氮平、米氮平联合艾司唑仑治疗，对照组为艾司唑仑治疗。2组间的基础治疗需保持一致。③设计方案：随机对照试验(RCTs)、临床对照试验。排除病例对照研究、队列研究、横断面研究等。④结局指标：PSQI、SDRS、SRSS、AIS、TESS。
同时以“艾司唑仑”和“失眠症”为主题词检索cnki、万方数据库和维普数据库；以{[(zopiclone) and estazolam] and insomnia} or {[(eszopiclone) and estazolam] and insomnia} or {[(mirtazapine) and estazolam] and insomnia}为主题词检索Pubmed。时间从建库至2016年11月。检索不受发表类型限制。
文献检索由2名研究人员独立进行，依据纳入排除标准筛选文献。分歧方面可讨论或咨询专家解决。质量采用Jadad评分[12]，1~3分为低质量，3~5分为高质量。
对结局指标进行分析，直接临床结果比较用RevMan 5.3进行meta分析；间接比较[13]用Gemtc 14.3进行网状meta分析，若一致性模型与不一致性模型的随机效应结果相近，则采用一致性模型，模型参数：Number of chains 4，initial values scaling 2.5，Tuning iterations 20000，Simulation iterations 50000，Thinning interval 10。
采用χ2检验纳入研究的异质性；若同质(I2≤50%或P>0.05)，用固定效应模型；若有异质性时(I2>50%或P≤0.05)，用随机效应模型，同时考虑亚组分析。
经CNKI、万方、维普、Pubmed检索，共920篇文献检出，经NoteExpress查重后剩余457篇，经题目及摘要筛选剩29篇，阅读全文后纳入23篇，最终行定量分析13篇[3,14-25]，其中9篇[3,14,16,18-20,22,24-25]进入直接meta分析，8篇[14,15,17-18,21,23-25]进入网状meta分析。文献检索见图1。
图1 文献检索结果
Fig. 1 The results of literature retrieval
Jadad评分见表1，分值普遍不高，2分的仅3篇，其余为1分。
2.3.1 PSQI 共纳入3个研究，异质性高(I2=98%，P<0.000 01)，用随机效应模型；行亚组分析，各亚组内无异质性(I2=0，P>0.05)，说明总合并结果的异质性由疗程引起，合并效应量WMD=-6.67，95%CI为(-8.38，-4.96)，差异有统计学意义(P<0.000 01)，表明米氮平联合艾司唑仑在PSQI比单纯使用艾司唑仑低，且疗程越长，PSQI越低[2周：WMD=-3.26，95%CI(-3.69，-2.84)；4周：WMD=-7.97，95%CI(-8.38，-7.56)；8周：WMD=-8.60，95%CI(-9.09，-8.11)]，结果见图2。
表1 纳入文献的一般资料
Tab. 1 Characteristics of included studies
注：CGI-临床疗效总评价表。
Note:CGI-Clinical Global Impression.
图2 米氮平联合艾司唑仑vs艾司唑仑PSQI结局森林图
Fig. 2 Forest plot of mirtazapine combine with estazolam VS estazolam in PSQI
2.3.2 SDRS 共2个研究纳入，异质性低(I2=0，P=0.99)，用固定效应模型；合并效应量为WMD=-2.50，95%CI为(-3.71，-1.28)(P<0.000 1)，表明佐匹克隆的SDRS评分比艾司唑仑低，结果见图3。
2.3.3 SRSS 共2个研究纳入，异质性低(I2=0，P=1)，用固定效应模型；合并效应量为WMD=-1.46，95%CI为(-2.96，0.04)(P=0.06)，表明佐匹克隆的SRSS评分与艾司唑仑无明显差别，见图4。
2.3.4 AIS 共2个研究纳入，具有同质性(I2=0，P=0.88)，用固定效应模型；合并效应量WMD=-3.73，95%CI为(-4.51，-2.95)，差异有统计学意义(P<0.000 01)，说明米氮平联合艾司唑仑的AIS评分比单纯使用艾司唑仑低，结果见图5。
图3 佐匹克隆vs艾司唑仑SDRS结局森林图
Fig. 3 Forest plot of zopiclonevsestazolam in SDRS
图4 佐匹克隆vs艾司唑仑SRSS结局森林图
Fig. 4 Forest plot of zopiclonevsestazolam in SRSS
图5 米氮平联合艾司唑仑vs艾司唑仑AIS结局森林图
Fig. 5 Forest plot of mirtazapine combine with estazolamvsestazolam in AIS
2.4.1 SDRS 艾司唑仑对比右佐匹克隆合并效应量WMD=2.79，95%CI为(0.87，3.51)；艾司唑仑对比佐匹克隆合并效应量WMD=4.46，95%CI为(3.27，6.05)；右佐匹克隆对比佐匹克隆合并效应量WMD=2.06，95%CI为(-0.06，4.23)，在SDRS评分方面95%CI包含0，无统计学意义。表明右佐匹克隆、佐匹克隆SDRS评分均比艾司唑仑低。
2.4.2 AIS 艾司唑仑对比米氮平联合艾司唑仑合并效应量WMD=4.09，95%CI为(2.87，7.13)，表明AIS评分米氮平联合艾司唑仑比艾司唑仑低；艾司唑仑对比佐匹克隆合并效应量WMD=2.08，95%CI为(1.77，2.34)，说明佐匹克隆组AIS评分比艾司唑仑组低；米氮平联合艾司唑仑对比佐匹克隆合并效应量WMD=-2.18，95%CI为(-4.78，-0.73)，说明AIS评分米氮平联合艾司唑仑比佐匹克隆低。
2.4.3 TESS 艾司唑仑对比右佐匹克隆合并效应量WMD=5.78，95%CI为(-1.31，12.83)；艾司唑仑对比佐匹克隆合并效应量WMD=0.76，95%CI为(-6.62，8.09)；右佐匹克隆对比佐匹克隆合并效应量WMD=-5.01，95%CI为(-14.92，4.98)。各种药物的对比结果95%CI均包含0，表明TESS评分艾司唑仑、右佐匹克隆及佐匹克隆无明显差别。
在SDRS评分中，可能的排序依次是艾司唑仑>右佐匹克隆>佐匹克隆。在AIS评分中，可能的排序依次是艾司唑仑>佐匹克隆>米氮平联合艾司唑仑。在TESS评分中，可能排序依次是艾司唑仑>佐匹克隆>右佐匹克隆，结果见图6。
失眠是睡眠障碍性疾患的一种症状，张鸿燕等人[26]调查发现，我国普通人群失眠患病率达20%，其中早期发现肿瘤患者高达30%~50%[27]。失眠对青少年的身体、情感、认知及社会功能均有消极影响[28]，同时是焦虑和抑郁症的危险因素[29]。目前苯二氮卓类药物、镇静催眠类抗抑郁药、非苯二氮卓类药物等广泛用于临床治疗失眠症[9]。苯二氮卓类药物艾司唑仑为非选择性γ-氨基丁酸(GABA)受体激动药，结合GABA受体亚单位，使GABA受体活化，促进氯离子通道开放增强，抑制神经元[30]。本研究运用网状meta分析评价艾司唑仑治疗失眠症的疗效及安全性。直接分析发现，与艾司唑仑相比，米氮平联合艾司唑仑PSQI、AIS评分较低，且疗程越长，PSQI越低；佐匹克隆SDRS评分较低。间接分析发现，与艾司唑仑相比，右佐匹克隆、佐匹克隆SDRS评分均较低；米氮平联合艾司唑仑AIS评分较低。同时，AIS评分米氮平联合艾司唑仑比佐匹克隆低。药物可能排序显示，SDRS、AIS、TESS评分中艾司唑仑均最高。
图6 药物的可能排序
A-艾司唑仑；B-右佐匹克隆；C-佐匹克隆；D-米氮平+艾司唑仑。
Fig. 6 The possible sequencing of drugs
A-estazolam; B-eszopiclone; C-zopiclone; D-mirtazapine +estazolam.
存在问题及展望：随机分组方面，纳入文献中仅2篇[21-22]记载了科学的随机方法，大部分仅提到随机分组；盲法方面，医师、受试者、评估者的双盲设计无法判定，部分研究甚至缺失原作者联系方式，不利于对研究的深入了解；失访方面，仅2篇[16,23]研究进行描述；这些都导致了Jadad评分普遍不高。基线特征方面，纳入患者基本是>50岁中老年人，缺失了青少年、青年阶段的数据；个别研究性别比例不详，或仅记录组间基线特征一致，无法排除性别方面的差异。随访方面，纳入研究随访时间普遍较短，最长为56 d，只有短期疗效，无法行长期预后追踪。结局指标方面，许多研究仅报道单一评分，缺乏多项指标同时报道；亚组分析发现，疗程不同是PSQI异质性的主要来源。不良反应如头痛、恶心等，可分别记录，便于定量分析。希望更多设计科学、大范围并长期随访的GCT进一步更新此结论。
综上，艾司唑仑降低失眠患者SDRS、AIS、TESS均不具备明显优势，网状meta分析方法为临床用药决策提供了科学评价方法，对科学用药具有一定的指导意义。
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(本文责编：蔡珊珊)
Network Meta-Analysis of Clinical Efficacy and Safety of Estazolam For Insomnia
Wang Xiaotong1, Lin Haixiong2, Jin Yuanlin1*
(1.Shenzhen Bao’an Traditional Chinese Medicine Hospital Group, the Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Shenzhen 518133, China; 2.Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China)
ABSTRACT: OBJECTIVETo evaluate the pittsburg sleep quality index (PSQI), sleep dysfunction rating scale (SDRS), self-rating scale sleep (SRSS), athens insomnia scale (AIS), treatment emergent symptom scale (TESS) of estazolam, eszopiclone, zopiclone, mirtazapine, mirtazapine combine with estazolam for insomnia by using the network meta-analysis.METHODSClinical trials of the medicine mentioned above for insomnia were identified through 4 databases: CNKI, VIP, Wanfang and PubMed (November 2016 ago). The quality of the included trials were assessed using Jadad scores. Data were analyzed with Gemtc 14.3, Stata 13, Review Manager 5.3 software.RESULTSthirteen studies were included in the analysis. Compared with estazolam, mirtazapine combine with estazolam had lower PSQI [WMD=-6.67, 95%CI (-8.38,-4.96),P<0.000 01] and AIS [WMD=-3.73, 95%CI (-4.51,-2.95),P<0.000 01], zopiclone had lower SDRS [WMD=-2.50, 95%CI (-3.71,-1.28),P<0.000 1]. Network meta-analysis showed that drugs may be sorted as follows: the sequence of SDRS from high to low were estazolam, eszopiclone, zopiclone; the sequence of AIS from high to low were estazolam, zopiclone, mirtazapine combine with estazolam; the sequence of TESS from high to low were estazolam, zopiclone, eszopiclone.CONCLUSIONEstazolam don’t show obvious advantages in lower SDRS, AIS, TESS of insomnia. The method of network meta-analysis is efficient in discovering the clinical efficacy and safety of medicine.
KEY WORDS:estazolam; insomnia; network meta-analysis
中图分类号：R969.3
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2018)05-0735-06
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.05.024
引用本文：王晓彤, 林海雄, 金远林. 艾司唑仑治疗失眠症临床疗效及安全性的网状Meta分析[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(5): 735-740.
收稿日期：2017-07-16
作者简介：王晓彤，女，硕士生 Tel: 13043482177 E-mail: 122752642@qq.com
*通信作者：金远林，男，硕士，教授，主任医师 Tel: (0755)27802422 E-mail: 1807759191@qq.com