表1 纳入研究的基本特征
Tab. 1 Basic characteristics of included studies
吕秋菊，蒲强红*
(乐山市人民医院，四川 乐山 614000)
摘要：目的系统评价白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)基因多态性与质子泵抑制剂三联方案根除幽门螺杆菌疗效的关系。方法检索PubMed、Embase、CBM、CNKI、Wanfang data、CQVIP等数据库，收集IL-1β基因多态性(C-511T、T-31C)与质子泵抑制剂三联方案根除幽门螺杆菌感染的临床文献。根据纳入和排除标准筛选文献、评价和提取数据后，采用RevMan 5.3软件进行meta分析。结果共纳入4篇文献，包含1 123例对象。Meta分析结果显示，IL-1βC-511T基因多态性中仅CC与TT基因型间质子泵抑制剂三联疗法的幽门螺杆菌根除率存在统计学差异(78.5%vs92.1%，P<0.05)；CT与CC或TT基因型间幽门螺杆菌根除率无统计学差异(87.7%vs78.5%，87.7%vs92.1%)。IL-1βT-31C基因多态性中TT、TC与CC基因型间质子泵抑制剂三联疗法的幽门螺杆菌根除率无统计学差异(87.9%，84.6%，96.2%)。结论IL-1βC-511T基因多态性可能影响质子泵抑制剂三联方案根除幽门螺杆菌的疗效。
关键词：白介素1β；基因多态性；质子泵抑制剂；幽门螺旋杆菌；meta分析
幽门螺杆菌是多种胃肠道疾病的重要危险因素，如慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良、胃食管反流病和胃癌等。目前临床上幽门螺杆菌根除方案主要采用质子泵抑制剂为基础的三联疗法，但其根除率差异较大，研究认为这种差异除了与介导质子泵抑制剂代谢的药物代谢酶CYP2C19基因多态性有关，还可能是由白介素1β(interleukin 1β，IL-1β)基因多态性造成[1-2]。IL-1β是一种多肽类细胞因子，具有抑制胃酸分泌的作用[3]。研究发现IL-1β基因多态性与幽门螺杆菌感染密切相关[4-5]。IL-1β常见突变有3种：启动子区C-511T(-511C>T)与T-31C(-31T>C)及外显子5中C3954T(3954C>T)。虽然IL-1β基因多态性C3954T似乎并不影响质子泵抑制剂三联疗法对幽门螺杆菌的根除效果，但是IL-1β 基因多态性C-511T与T-31C对质子泵抑制剂三联疗法的根除效果并不一致[6-7]，因此本研究基于国内外报道的相关研究进行系统评价，评估IL-1β基因多态性C-511T、T-31C与质子泵抑制剂三联方案对幽门螺杆菌根除率的关系，以期为IL-1β基因多态性是否影响质子泵抑制剂三联疗法的根治效果提供循证依据。
研究类型：国内外公开发表的所有关于IL-1β基因多态性C-511T与T-31C与质子泵抑制剂三联方案根除幽门螺杆菌疗效的临床研究，语种仅限于中英文。
研究对象：以质子泵抑制剂三联方案根除幽门螺杆菌感染的人群，年龄、性别、种族不限，并进行了IL-1βC-511T与T-31C基因型检测，基因型检测方法不限。患者如按IL-1βC-511T基因型检测结果，则将受试人群分为CC(野生型)、CT与TT 3个队列；如按T-31C基因型检测结果，则将受试人群分为TT(野生型)、TC与CC 3个队列。
结局指标：不同IL-1βC-511T与T-31C基因型之间质子泵抑制剂三联方案的幽门螺杆菌根除率。
非临床研究、综述性文献、病例报道、会议摘要、重复研究及资料不全文献。
参考发表文献的检索策略[8-9]，计算机检索PubMed、Embase、CBM、CNKI、WanFang data、VIP等数据库，检索年限均为数据库建库至2017年2月。中文检索词：质子泵抑制剂、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑、泰妥拉唑、替那拉唑、替托拉唑、莱米诺拉唑、瑞伐拉赞、多态性、基因型、多药耐药基因、IL-1β、白介素1β、幽门螺杆菌。英文检索词：proton pump inhibitors，omeprazole，esomeprazole，rabeprazole，lansoprazole，pantoprazole，ilaprazole，dexlansoprazole，tenatoprazole，leminoprazole，revaprazan，polymorphism，genotype，IL-1β，interleukin 1β，Helicobacter pylori及其相应的不同表达。根据各数据库的特点，结合自由词和各数据库的主题词，运用布尔逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索式。同时通过手工方式筛选纳入文献的参考文献。
制定文献资料提取表格，由2名评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献，提取数据并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论协商解决。提取内容包括第一作者、发表时间、研究人群、干预方案、总例数、IL-1β基因型例数、幽门螺杆菌根除例数。
采用STREGA工具对每个纳入研究进行质量评价。主要评价指标包括：①样本量是否充足，②诊断标准是否明确，③分组匹配是否清晰，④研究组间是否具有可比性，⑤基因检测方法是否合理，⑥数据是否充分。以上6项，每项记1分，总分≥3分认为质量可靠[10-11]。
采用Revman 5.3软件meta分析。首先选用χ2检验判断各研究结果的异质性，若P>0.1，I2<50%，则选用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2>50%，则选用随机效应模型进行分析，必要时进行亚组分析(按人种分类)。如纳入数据不能进行meta分析，则进行描述性分析。
通过网络和人工检索，共检索到42篇文献。按照纳入和排除标准，最终纳入4篇文献，共1 123例受试者。
纳入研究的基本特征见表1，其质量评价结果见表2。
2.3.1 IL-1βC-511T基因多态性与幽门螺杆菌根除率的关系
2.3.1.1 IL-1βC-511T基因型中CC型与CT型幽门螺杆菌根除率的比较 共有3篇文献纳入meta分析，CC基因型组与CT基因型组的各项研究中存在统计学异质性(P<0.1，I2=70%)，故采用随机效应模型进行分析，结果见图1。Meta分析结果表明，质子泵抑制剂三联方案治疗中，IL-1βC-511T基因型中CC基因型幽门螺杆菌根除率与CT基因型比较(78.5%vs87.7%)，差异无统计学意义(OR=0.56，95%CI(0.26，1.22)，P>0.05)。
表1 纳入研究的基本特征
Tab. 1 Basic characteristics of included studies
表2 纳入研究的质量评价
Tab. 2 Quality assessment of included studies
2.3.1.2 IL-1βC-511T基因型中CC型与TT型幽门螺杆菌根除率的比较 共有3篇文献纳入Meta分析，CC基因型组与TT基因型组的各项研究中不存在统计学异质性(P>0.1，I2=28%)，故采用固定效应模型进行分析，结果见图2。Meta分析结果表明，质子泵抑制剂三联方案治疗中，IL-1βC-511T基因型中CC基因型幽门螺杆菌根除率(78.5%，205例/261例)明显低于TT基因型(92.1%，278例/302例)[OR=0.35，95%CI(0.21，0.60)，P<0.05]。
2.3.1.3 IL-1βC-511T基因型中CT型与TT型幽门螺杆菌根除率的比较 共有3篇文献纳入meta分析，CT基因型组与TT基因型组的各项研究中不存在统计学异质性(P>0.1，I2=0)，故采用固定效应模型进行分析，结果见图3。Meta分析结果表明，质子泵抑制剂三联方案治疗中，IL-1βC-511T基因型中CT基因型组幽门螺杆菌根除率(87.7%，415例/473例)与TT基因型组(92.1%，278例/302例)相比，差异无统计学意义[OR=0.61，95%CI (0.37，1.01)，P>0.05]。
2.3.2 IL-1βT-31C基因多态性与幽门螺杆菌根除率的关系
2.3.2.1 IL-1βT-31C基因型中TT型与TC型幽门螺杆菌根除率的比较 共有2篇文献纳入meta分析，TT基因型组与TC基因型组的各项研究中不存在统计学异质性(P>0.1，I2=0)，故采用固定效应模型进行分析，结果见图4。Meta分析结果表明，质子泵抑制剂三联方案治疗中，IL-1βT-31C基因型中TT基因型幽门螺杆菌根除率(87.9%，204例/232例)与TC基因型(84.6%，121例/143例)比较，差异无统计学意义[OR=1.05，95%CI(0.55，1.98)，P>0.05]。
图1 IL-1βC-511T基因型中CC型与CT型幽门螺杆菌根除率的meta分析
Fig. 1 Meta-analysis ofHelicobacter pylorieradication rates between CC and CT genotypes of IL-1β genetic polymorphismsC-511T
图2 IL-1βC-511T基因型中CC型与TT型幽门螺杆菌根除率的Meta分析
Fig. 2 Meta-analysis ofHelicobacter pylorieradication rates between CC and TT genotypes of IL-1β genetic polymorphismsC-511T
图3 IL-1βC-511T基因型中CT型与TT型幽门螺杆菌根除率的meta分析
Fig. 3 Meta-analysis ofHelicobacter pylorieradication rates between CT and TT genotypes of IL-1β genetic polymorphismsC-511T
图4 IL-1βT-31C基因型中TT型与TC型幽门螺杆菌根除率的meta分析
Fig. 4 Meta-analysis ofHelicobacter pylorieradication rates between TT and TC genotypes of IL-1β genetic polymorphismsT-31C
2.3.2.2 IL-1βT-31C基因型中TT型与CC型幽门螺杆菌根除率的比较 共有2篇文献纳入meta分析，TT基因型组与CC基因型组的各项研究中不存在统计学异质性(P>0.1，I2=28%)，故采用固定效应模型进行分析，结果见图5。Meta分析结果表明，质子泵抑制剂三联方案治疗中，IL-1βT-31C基因型中TT基因型幽门螺杆菌根除率(87.9%，204例/232例)与CC基因型(96.2%，50例/52例)比较，差异无统计学意义[OR=0.30，95%CI(0.08，1.11)，P>0.05]。
2.3.2.3 IL-1βT-31C基因型中TC型与CC型幽门螺杆菌根除率的比较 共有2篇文献纳入meta分析，TC基因型组与CC基因型组的各项研究中不存在统计学异质性(P>0.1，I2=0)，故采用固定效应模型进行分析，结果见图6。Meta分析结果表明，质子泵抑制剂三联方案治疗中，IL-1βT-31C基因型中TC基因型组幽门螺杆菌根除率(84.6%，121例/143例)与CC基因型组(96.2%，50例/52例)相比，差异无统计学意义[OR=0.27，95%CI(0.07，1.03)，P>0.05]。
图5 IL-1βT-31C基因型中TT型与CC型幽门螺杆菌根除率的meta分析
Fig. 5 Meta-analysis ofHelicobacter pylorieradication rates between TT and CC genotypes of IL-1β genetic polymorphismsT-31C
图6 IL-1βT-31C基因型中CT型与TT型幽门螺杆菌根除率的meta分析
Fig. 6 Meta-analysis ofHelicobacter pylorieradication rates between CT and TT genotypes of IL-1β genetic polymorphismsT-31C
研究发现IL-1β基因多态性影响IL-1β水平的变化，而IL-1β是一种具有抑制胃酸分泌作用的细胞因子[3,15]。因此IL-1β基因多态性可能影响胃酸分泌水平及胃内pH值，而胃内pH值影响到质子泵抑制剂为基础的联合疗法对幽门螺杆菌根除效果。IL-1β基因多态性C-511T对质子泵抑制剂三联疗法根除幽门螺杆菌感染的影响研究，国内外报道并不一致。Furuta 等研究表明IL-1βC-511T基因型可影响质子泵抑制剂三联疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素)对幽门螺杆菌感染的根除效果，其中CC型基因的幽门螺杆菌根除率最低(77.3%)，CT基因型次之(89.6%)，TT基因型最高(94.7%)[12]。但张磊等研究表明IL-1βC-511T基因型与质子泵抑制剂三联疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素)对幽门螺杆菌感染根除率无关[7]。因此，笔者采用Meta分析方法将公开发表的研究数据进行合并分析，期望得出更可靠的结论。Meta分析结果表明IL-1βC-511T基因多态性与质子泵抑制剂三联疗法对幽门螺杆菌根除率有关，CC基因型患者的根除率(78.5%)，低于CT与TT基因型(87.7%，92.1%)，但仅CC与TT基因型间存在统计学差异(P<0.05)。此外，本研究亦证实IL-1βT-31C基因多态性与质子泵抑制剂三联疗法对幽门螺杆菌感染根除率似乎无关。
本次meta分析可能存在以下局限性：①纳入研究存在一定异质性。造成异质性的原因可能是干预方案及研究人群不一致等；②仅纳入中文或英文文献，可能对研究结果造成一定偏倚；③仍可能有一些阴性结果的文献因未被发表而未被纳入分析，也会影响本研究结果。
综上所述，IL-1β基因多态性C-511T可能影响质子泵抑制剂三联方案根除幽门螺杆菌的疗效，但T-31C基因多态性可能并不影响。但由于纳入研究数量较少，样本量不大，该结论有待大样本、高质量的研究来进一步证实。此外，以往研究很少分析IL-1β基因多态性C-511T对不同质子泵抑制剂为基础三联疗法的幽门螺杆菌根除率的影响，因此未来还需进行相关研究以明确IL-1β基因多态性C-511T对不同质子泵抑制剂为基础三联疗法的根除效果是否有不同效果，为临床上对不同IL-1β基因型人群制订合理根除方案提供证据。
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(本文责编：曹粤锋)
Meta-analysis of influence of interleukin 1β genetic polymorphisms on eradication ofHelicobacter pyloriinfection with proton pump inhibitors-based triple therapy
Lyu Qiuju, Pu Qianghong*
(People’s Hospital of Leshan, Leshan 614000, China)
ABSTRACT: OBJECTIVETo systematically review the influence of interleukin 1β(IL-1β) genetic polymorphismsC-511TorT-31Con eradication ofHelicobacter pyloriinfection with proton pump inhibitors-based triple therapy.MethodsSuch databases as PubMed, Embase, CBM, CNKI, Wanfang data and CQVIP were electronically searched for clinical studies on IL-1β genetic polymorphisms and proton pump inhibitors andHelicobacter pylori. According to the inclusion and exclusion criteria, literatures were screened, and data were extracted, and the methodologically quality of included studies were also examined. Meta-analysis were at last implemented using RevMan 5.3 software.RESULTSA total of 4 studies involving 1 123 patients were included. The results of meta-analysis showed that IL-1β genetic polymorphismC-511Tof patients were significantly associated with successful eradication ofHelicobacter pyloriin the regiment of proton pump inhibitors-based triple therapy. Eradication rates forHelicobacter pyloriin CC phenotype were remarkably lower than in TT phenotype (78.5%vs92.1%,P<0.05). However, no significant eradication rates forHelicobacter pyloriwere observed between CT and CC or TT phenotypes (87.7%vs78.5%, 87.7%vs92.1%). IL-1β genetic polymorphismT-31Cof patients were not associated with successful eradication ofHelicobacter pyloriin the treatment of proton pump inhibitors-based triple therapy.ConclusionIL-1β genetic polymorphismC-511Tprobably affects the efficacy of proton pump inhibitors-based triple therapy on the eradication ofHelicobacter pyloriinfection.
KEY WORDS:interleukin 1β; genetic polymorphisms; proton pump inhibitors;Helicobacter pylori; meta-analysis
中图分类号：R969.3
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2018)05-0730-05
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.05.023
引用本文：吕秋菊, 蒲强红. 白介素1β基因多态性对质子泵抑制剂三联方案根除幽门螺杆菌疗效影响的Meta分析[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(5): 730-734.
收稿日期：2017-04-14
基金项目：四川省医学科研青年创新课题(Q16035)
作者简介：吕秋菊，女，硕士，主治医师 Tel: (0833)2119335 E-mail: 22641201@qq.com
*通信作者：蒲强红，男，博士，主管药师 Tel: (0833)2152601 E-mail: 243937683@qq.com