陈正1，赵美2，高宁1
(1.天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津 300060；2.解放军302医院，北京 100039)
患者男性，54岁，主因“胰腺癌术后半月余，饮食欠佳，腹胀，呕吐”，于2017年8月28日入院，诊断为“胰腺癌术后，胃肠功能障碍”。患者2007年诊断为房颤，规律服用华法林(根据INR调整剂量)、比索洛尔5 mg qd、坎地沙坦8 mg qd。1年前发生脑梗，治疗后好转。否认食物药物过敏史。患者入院查体未见明显异常，8月29日查INR 1.71、PT 19.0 s、APTT 29.2 s、Fbg 4.811 g·L-1、TT 21.1 s、D-D 1 810 ng·mL-1，其他实验室检查未见明显异常。
患者入院时服用药物为：华法林4.5 mg qd，比索洛尔5 mg qd，坎地沙坦8 mg qd，8月29日、8月31日清晨查INR分别为1.71、1.77，控制稳定。患者入院后使用的药物有奥美拉唑40 mg bid，脂肪乳氨基酸1 440 mL+水溶性维生素10 mL+多种微量元素10 mL+胰岛素20 IU。8月31日，因患者主诉消化不良，每日使用中药扶正理气(颗粒剂)1/3付共3 d(8月31日至9月2日)。9月1日查INR 1.98、9月4日查INR 2.53、9月5日查INR 2.74，当晚华法林剂量减至3 mg，9月6日查INR 2.71。用药期间，患者饮食结构无明显改变，其他药物无变化。
本例患者因房颤长期服用华法林，住院期间因消化不良给予扶正理气(颗粒剂)，服药3 d后，患者INR由入院时的1.77升高至2.74，存在时间上的相关性。停用扶正理气并减少华法林用量后INR下降。合并使用的其他药物以及患者的基础疾病无法明确解释INR明显波动的原因，因而考虑很可能为扶正理气与华法林相互作用引起的INR升高[按照Naranjo评分标准，评分为7分，判定为很可能。判定依据：以前有关于扶正理气成分引起服用华法林患者INR升高的确定研究(1分)；该患者INR升高发生于使用扶正理气后(2分)；停药后INR下降(1分)；无其他原因引起同样的不良反应(2分)；对该患者，华法林剂量与INR升降程度呈正相关(1分)]。
扶正理气是笔者所在医院的中药成方，其组成成分有党参、当归、半夏、枳实、厚朴、木香、金银花、连翘、甘草、大黄，各组分均为药材提取物制成的颗粒剂。在笔者所在医院既往不良反应报告中，未见其对凝血系统产生影响的相关报道。以该方剂各组分与华法林相互作用检索CNKI、维普、万方及Pubmed，有文献显示，当归、枳实、木香、甘草等中药成分可与华法林产生相互作用，引起INR升高。因此推测，引起该例患者INR明显升高的原因很可能是由扶正理气中的当归、枳实、木香、甘草与华法林相互作用引起的。
当归引起服用华法林患者的INR升高，其机制可能是当归中含有许多香豆素类成分，如欧芹酚甲醚、补骨脂素和佛手柑内酯等，可抑制血栓烷的形成和血小板聚集，从而发挥抗凝和抗栓的作用。有研究发现，酸橙汁中含有6’,7’-二羟薄荷素和佛手柑内酯，可抑制CYP3A4，因此，有文献推测，枳实可通过抑制CYP450酶而与华法林发生相互作用。然而，中药枳实是酸橙的干燥幼果，其成分与酸橙汁存在差别，有研究基于UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS技术分析了枳实中的化学成分，未见以上2种成分的报道，但枳实中富含橙皮苷等黄酮类物质，具有抗血小板聚集的作用，推测与华法林合用时可能发挥协同作用。去氢木香烃内酯、木香烃内酯是木香中的成分，可抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集作用，与华法林联用后可能导致INR升高。体外试验显示，甘草对CYP2C9具有抑制作用，可能增加华法林的血药浓度从而增强其抗凝作用。另外，甘草中的香豆素类衍生物可能通过增加血小板内cAMP而显示出抗血小板活性。但亦有动物试验显示，甘草可活化孕甾烷X受体，增加华法林的清除，从而降低其抗凝作用。
本案例中，患者在停用中药2 d后，INR值仍持续升高，华法林减量后，INR才趋于平稳。既往的案例报道，一名规律服用华法林的80岁女性在服用甘草后，INR跃升至9.1，停用甘草后2周，INR才降至正常。另有报道，一名46岁女性在每天服用1~2次当归565 mg后，INR升至4.90，停用当归1个月后，INR降至2.48。根据以上案例推测，中药与华法林的相互作用以及对凝血的影响可能是持续存在的。
华法林具有个体差异大，相互作用多的特点，在临床用药过程中，受影响的因素较多，需要密切的监测。目前研究显示，当归、甘草、丹参、银杏、枸杞等多种中药可对华法林的抗凝作用产生影响，因此，对于服用华法林的患者，在使用中药及中成药时，应特别注意其中的组分是否会引起华法林抗凝作用的变化，加强用药监护，以保障患者用药安全。
(本文责编：李艳芳)
收稿日期：2017-09-18
作者简介：陈正，女，硕士，主管药师 Tel: 15620372205 E-mail: cozyimm@sina.com
中图分类号：R969.4
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2018)03-0434-02
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.03.029
引用本文：陈正, 赵美, 高宁. 扶正理气与华法林相互作用引起INR升高1例[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(3): 434-435.