)表示，采用t检验，在P<0.05时，差异有统计学意义。吴矜
(海口市长流中心卫生院，海口 570312)
摘要：目的探讨戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片对功能性子宫出血(functional uterine bleeding，FUB)患者宫内内分泌环境的影响。方法前瞻性选取2013年1月—2016年6月笔者所在医院收治的FUB患者76例，依据随机分配原则分为单优组和克优组，每组38例，单优组在诊刮术后5 d给予屈螺酮炔雌醇片口服治疗，克优组在此基础上给予戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片口服治疗。结果克优组治疗后血清卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平明显低于单优组，克优组治疗显效率明显高于单优组，差异有统计学意义(P<0.05)，单优组和克优组不良反应发生率基本相同，差异无统计学意义。随访12个月期间，克优组复发率明显低于单优组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片治疗可有效改善FUB患者的宫内内分泌环境，有利于提高患者的近远期疗效，且具有良好的安全性，值得临床作进一步推广。
关键词：戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片；屈螺酮炔雌醇片；功能性子宫出血；宫内内分泌环境；疗效
功能性子宫出血(functional uterine bleeding，FUB)是临床上常见的妇科疾病之一，由调节生殖的神经内分泌失衡使宫内内分泌环境异常而引起子宫出血所致，好发于40~55岁人群，严重影响患者的身体健康[1]。目前，药物治疗是FUB主要的治疗方法，如屈螺酮炔雌醇片等，可有效通过调节患者内分泌功能而缓解患者的临床症状，但其单药治疗中，有部分患者疗效欠佳，因此如何提高患者的治疗疗效具有重要的临床意义[2]。而戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片是临床上常用的性激素药物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性，有利于调节机体性激素的分泌[3]。但其在治疗FUB中的疗效尚未明确，对此，本研究通过给予患者戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片治疗，探讨其对患者宫内内分泌环境的影响，为临床治疗FUB提供依据。
前瞻性选取2014年1月—2016年6月海口市长流中心卫生院收治的FUB患者76例，纳入标准：①经临床证实、病史、超声、诊刮术、血常规等检查为FUB[4]；②年龄18~60岁、无精神病病史；③患者签署知情同意书；④无本次治疗药物过敏史。排除标准：①拒绝或中途退出本次研究；②就诊前1个月内有抗生素、激素、免疫等治疗史；③有心、肝、肾等严重性疾病；④妊娠期、哺乳期女性或有恶性肿瘤。本次研究经医院伦理委员会审批且通过，依据随机数字表分为单优组和克优组，每组38例。单优组：年龄为19~55岁、平均(32.04±10.89)岁，体质量指数(BMI)值19.22~ 30.77 kg·m-2、平均(25.57±4.68)kg·m-2，病程为3~ 27个月、平均(12.75±3.08)个月，血红蛋白水平63.11~ 93.27 g·L-1、平均(80.69±6.24)g·L-1，依据子宫内膜分段分为增生期25例、单纯增生过长13例。克优组：年龄为20~53岁、平均(31.28±10.61)岁，BMI值19.34~30.78 kg·m-2、平均(25.42±4.66)kg·m-2，病程为4~29个月、平均(12.86±3.12)个月，血红蛋白水平63.02~92.82 g·L-1、平均(80.21±6.17)g·L-1，依据子宫内膜分段分为增生期27例、单纯增生过长11例。2组在年龄、BMI值、病程、血红蛋白、子宫内膜分段等比较无显著差异，具有可比性。
1.2.1 治疗方法 所有患者入院后常规收集资料、检查(血常规、超声、诊刮术等)等，诊断性刮宫术后5 d，排除恶性病变后开始服药治疗，单优组给予30 μg屈螺酮炔雌醇片(德国Bayer Vital GmbH公司生产，拜耳医药保健有限公司广州分公司分包装，每片含屈螺酮3 mg+炔雌醇0.03 mg)口服治疗，每天1次，连续服药21 d后停止7 d，服药3个周期(共3个月)；克优组在此基础上给予2 mg戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(法国DELPHARM Lille S.A.S.公司，每片含2 mg戊酸雌二醇+1 mg雌二醇环丙孕酮)口服治疗，每天1次，连续服药21 d后停止7 d，服药3个周期(共3个月)。2组均指导患者在每天相同的时间服药，不要漏服。
1.2.2 指标观察 所有患者于治疗前、治疗结束后抽取上臂静脉血4 ml置入无菌试管中，分离血清(3 000 r·min-1、10 min、离心半径8.5 cm)后，取上清液采用酶联免疫吸附法检测血清卵泡雌激素(follicle hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平，试剂盒均购自深圳子科生物科技有限公司，并通过电话、复诊等方式随访12个月，统计分析所有患者治疗前后血清FSH、LH、E2水平和治疗疗效、不良反应、复发等情况。
1.2.3 评估标准 正常月经的性质为血色暗红、不凝固，经血量30~80 ml，周期为21~35 d，经期持续3~7 d[5]。疗效标准[6]：治疗结束后，异常阴道出血或月经周期、经量等无变化或病情加重为无效；无异常阴道出血、月经周期、经量等缓解(与正常比较相差30%~50%内)为有效；无异常阴道出血、月经周期、经量等显著改善(与正常比较相差30%内)为显效；无异常阴道出血、月经周期、经量等正常为治愈。治疗显效率=(治愈数+显效数)/总例数×100%。不良反应包括包括恶心、呕吐、头痛、乳胀等。
采用SPSS 22.0统计软件处理数据，对治疗显效率、不良反应发生率、复发率等计数资料比较以(%)表示采用c2检验，对血清FSH、LH、E2水平等计量资料比较以()表示，采用t检验，在P<0.05时，差异有统计学意义。
治疗前单优组和克优组血清FSH、LH、E2水平基本相同，差异无统计学意义；治疗后克优组血清FSH、LH、E2水平明显低于单优组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表1。
克优组治疗显效率明显高于单优组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。
单优组和克优组不良反应发生率基本相同，所有不良反应者均自行缓解，差异无统计学意义，结果见表3。
随访12个月期间克优组复发率为5.26%(2/38)，单优组复发率为23.68%(8/37)，克优组明显低于单优组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见图1。
表1 2组血清FSH、LH、E2水平比较(n=38,)
Tab. 1 Comparison of serum FSH, LH, E2 levels in two groups(n=38,)
注 与单优组比较，1)P<0.05。
Note: Compared with single ya group,1)P<0.05.
表2 2组治疗疗效比较(n=38)
Tab. 2 Comparison of therapeutic effect in two groups (n=38)
注： 与单优组比较，1)P<0.05。
Note: Compared with single ya group,1)P<0.05.
表3 2组不良反应比较(n=38)
Tab. 3 Comparison of adverse reaction in two groups(n=38)
图1 2组复发率比较
Fig. 1 Comparison of recurrence rate in two groups
FUB是妇女临床的一种常见病、多发病，由卵巢衰竭、无排卵、性激素分泌失调等所致，其中E2、LH、FSH是正常女性体内性激素，其主要通过下丘脑-垂体-卵巢轴水平维系动态平衡，E2是成熟卵泡分泌的雌激素之一，当血清雌激素过高时，会对垂体的作用加强，使性腺激素水平(LH、FSH等)增加，引起性激素分泌失调，导致卵巢功能异常而引起FUB的发生[7-9]。目前，FUB的治疗方法有外科手术和药物治疗，均可有效控制患者的病情，但由于外科手术创伤较大且易引起并发症，故临床上多以药物治疗为主要的治疗方法[10]。
而有研究显示，屈螺酮炔雌醇片是一种新型的复合型避孕药，主要成分为屈螺酮、炔雌醇，其活性与天然孕激素相近，与孕激素受体亲和力高，具有降低女性性激素水平的作用，可使子宫内膜由增生期转变为分泌期，且其具有水钠潴留和血压增高的作用，在FUB治疗中具有良好的临床疗效[11-12]。但有研究表明，FUB的发病主要是由于其内分泌功能失调而导致体内内分泌系统功能紊乱，使月经周期紊乱而引起的出血，对更年期妇女应在止血后，设法调整月经周期，防止出血过多过频，使其能顺利渡过此期而进入绝经期，对青春期妇女以止血及调整月经周期为主，促使卵巢功能的恢复及排卵，但单纯孕激素药物治疗中，其对体内内分泌系统功能调节作用较低，且易存在个体差异，导致疗效欠佳[13-14]。而有研究显示，戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片是一种复合戊酸雌二醇、雌二醇环丙孕酮的人工性激素药物，具有孕激素、抗促性腺激素、抗雄激素的作用，对有完整子宫的女性，可协助其建立规律、正常的月经周期[15-16]。
对此，本研究通过给予患者戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片治疗，发现克优组治疗后血清FSH、LH、E2水平明显低于单优组，克优组治疗显效率明显高于单优组，表明该疗法可有效改善患者的宫内内分泌环境，利于提高患者的治疗疗效。这可能是由于在单纯屈螺酮炔雌醇片治疗中，其虽可通过与孕激素受体结合而降低患者的性激素，使子宫内膜由生长期转化为分泌期，加之其水钠潴留和血压增高作用[17-18]，可在一定程度上缓解患者的出血；但可能由于其对机体无显著的性激素内分泌调节作用，在停药后，其药效逐渐消退，加之个体的差异，使患者再次因内分泌系统功能紊乱而导致出血的发生。而在联合戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片治疗中，可能由于其具有孕激素、抗促性腺激素、抗雄激素的特性，且对内源性激素的生成无不良影响作用，故其小剂量雌激素可作用于卵巢而促进卵泡发育，分泌雌激素正反馈于脑垂体，引起促黄体生成激素峰值分泌促排卵[19]，有利于增加卵巢FSH受体含量和功能，对FSH的负反馈作用降低FSH水平，还可阻断高促性腺激素恶性循环，恢复卵巢对促性腺激素的敏感性，从而达调节患者性激素内分泌的作用而改善宫内内分泌环境；同时，其序贯成分可在围绝经期妇女中协助进入绝经期，也可在较年轻的妇女中用于诱导及调整周期[20]，从而达更佳的治疗疗效。同时，研究中单优组和克优组不良反应发生率基本相同，表明该疗法具有良好的安全性，这可能与研究中患者遵从戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片的用法用量有关。此外，本研究随访12个月期间，发现克优组复发率明显低于单优组，表明该疗法可有效减少患者的复发。可能是由于通过联合戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片治疗，有效调节了患者的性激素内分泌功能平衡，有利于促使患者卵巢的发育及FSH、LH、E2等性激素分泌恢复正常，使患者再次建立规律、正常的月周期，从而达到减少复发的作用。
综上所述，戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片治疗有效改善了FUB患者的宫内内分泌环境，有利于提高患者治疗疗效，且具有良好的安全性，值得临床作进一步推广。
REFERENCES
[1] GOPIMOHAN R, CHANDRAN A, JACOB J, et al. A clinical study assessing the efficacy of a new variant of the levonorgestrel intrauterine system for abnormal uterine bleeding [J]. Int J Gynaeeol Obstet, 2015, 129(2): 114-117.
[2] WANG M H, CHEN L P, XIE R. Clinical effects and safety of levonorgestrel and mifepristone on dysfunctional uterine bleeding [J]. Chin J Clin Pharmacol(中国临床药理学杂志), 2015, 31(6): 453.
[3] ZHANG C Y, GENG A Z. The postoperative application of gonadotropin- releasing hormone agonist (GnRHa) combined with climen in the conservative treatment of endometriosis [J]. Guangdong Med J(广东医学), 2013, 34(3): 454-457.
[4] LI H X. The long-term observation of ovulation of mirena combined with-35 treatment without abnormal uterine bleeding [J]. J Practical Gynecol Endocrinol(实用妇科内分泌电子杂志), 2015, 2(11): 129-130.
[5] LIU J G, LIU L L, GU C R, et al. Comparison of the clinical effect between marvelon and levonorgestrel intrauterine system on peri-menopausal dysfunctional uterine bleeding [J]. China Foreign Med Treatment(中外医疗), 2015, 34(3): 13-15.
[6] MA C L. Comparison of the effect of mifepristone and desogestrel and ethinylestradiol tablets in the treatment of perimenopausal functional uterine bleeding and the influence on the thickness of endometrium [J]. Mat Child Health Care China(中国妇幼保健), 2015, 30(5): 698-699.
[7] FANG R H, LIANG W Q, ZHANG J J. Influence of Wenshen Tiaojing decoction on endocrine and lipid metabolism of polycystic ovary syndrome patients [J]. Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学), 2016, 33(8): 1073-1077.
[8] SHAW A B, MARLIN E S, IKEDA D S, et al. Ventriculoperitoneal shunt infection following uterine instrumentation for dysfunc-tional uterine bleeding [J]. J Clin Neurosci, 2014, 21(8): 1462-1463.
[9] LI X P, LUO J Y. Clinical observation of desogestrel combined with mifepristone in the treatment of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding with no ovulation [J]. China Pharmacy(中国药房), 2016, 27(14): 1981-1983.
[10] KHROUF M, TERRAS K. Dagnosis and management of formerly called' dysfunctional uterine bleeding’ according to PALM-COEIN FIGO classification and the new guidelines [J]. J Obstet Gynaecol India, 2014, 64(6): 388-393.
[11] LIANG G P. Clinical research of Yasmin combined with blood-activating and stanching traditional Chinese medicine in the treatment of functional abnormal uterine bleeding [J]. Chin Prac Med(中国实用医药), 2016, 11(33): 114-115.
[12] LAGANA A S, BARBARO L, PIZZO A. Evaluation of ovarian function and metabolic factors in women affected by polycystic ovary syndrome after treatment with D-Chiro- Inositol [J]. Arch Gynecol Obstet, 2015, 291(5): 1181.
[13] QU B, LIU H, DU M M, et al. Effects of levonorgestrel- releasing intrauterine system and medroxyprogesterone on perimenopausal abnormal uterine bleeding [J]. Reprod Contracep(生殖与避孕), 2016, 36(1): 65-68.
[14] BEHAMFAR F, GHAHIRI A, TAVAKOLI M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena) in compare to medroxyprogesterone acetate as a therapy for endometrial hyperplasia [J]. J Res Med Sci, 2014, 19(8): 686-690.
[15] GONG L Y, LI Y L, GAO H, et al. Clinical observation of nulliparous women repeated artificial abortion after oral Yasmin and Climen effect [J]. Chin J Fam Plan(中国计划生育学杂志), 2016, 24(2): 118-121.
[16] YU C H. Effect of add-back therapy with climen on the serum levels of sex hormone and the adverse reactions caused by GnRHa in patients with endometriosis [J]. Shanghai Med Pharm J(上海医药), 2017, 38(1): 31-33.
[17] LIU X Y, MEI D Y, GU N. Clinical observation on treatment of climacteric dysfunctional uterine bleeding with combination of TCM and western medicine [J]. Chin J Med Guide(中国医药导刊), 2016, 18(10): 983-984.
[18] FU L Q. Menopause DUB randomized parallel group study ankunsoup and cognitive therapy and psychotherapy [J]. J Pract Tradit Chin Int Med, 2014, 28(9): 1789-1792.
[19] FANG W Y, LIAO Y R. Analysis and application of Climen value after artificial abortion [J]. J Med Theory Pract(医学理论与实践), 2015, 28(15): 2050-2051.
[20] DONG C Y, JIANG X X, LI X M, et al. Clinical observation of elongated needle acupuncture combined with chlimen in the treatment of patients with premature ovarian failure [J]. Chin J Coal Indust Med(中国煤炭工业医学杂志), 2015, 18(8): 1380-1383.
(本文责编：蔡珊珊)
Effect of Complex Packing Estradiol Valerate Tablets, Estradiol Valerate and Cyproterone Acetate Tablets Combined with Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets for the Intrauterine Endocrine Environment in Patients with Functional Uterine Bleeding
Wu jin
(Haikou Changliu Health Center, haikou570312, china)
Abstract: ObjectiveTo discuss the effect of complex packing estradiol valerate tablets, estradiol valerate and cyproterone acetate tablets combined with drospirenone and ethinylestradiol tablets for the intrauterine endocrine environment in patients with functional uterine bleeding (FUB).Methods76 patients with FUB were perspectively selected from January 2013 to June 2016 in auther’s hospital, according to the random distribution. all patients were divided into single ya group and C ya group, 38 cases in each group. single ya group was given drospirenone and ethinylestradiol tablets oral treatment 5 d after endocervical curettage, C ya group was given complex packing estradiol valerate tablets, estradiol valerate and cyproterone acetate tablets oral based on the single ya group treatment.ResultsThe serum follicle hormone(FSH), luteinizing hormone(LH), estradiol(E2) levels after treatment of C ya group were significantly lower than those of single ya group (P<0.05). the therapeutic efficiency rate of C ya group was significantly higher than that of single ya group, the difference was statistically significant (P<0.05). the adverse reaction rates of single ya group and C ya group were basically the same, there was no significant difference, during a followed up of 12 months. the recurrence rate of C ya group was significantly lower than that of single ya group, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionComplex packing estradiol valerate tablets, estradiol valerate and cyproterone acetate tablets combined drospirenone and ethinylestradiol tablets treatment can effectively improve the intrauterine endocrine environment in patients with FUB. it is helpful to improve the near and forward future curative effect of patients, and it has good safety, it’s worth for further clinical promotion.
Key words:complex packing estradiol valerate tablets, estradiol valerate and cyproterone acetate tablets; drospirenone and ethinylestradiol tablets; functional uterine bleeding; intrauterine endocrine environment; curative effect
中图分类号：R965.2
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2018)03-0415-04
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.03.024
引用本文：吴矜. 戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片联合屈螺酮炔雌醇片对功能性子宫出血患者宫内内分泌环境的影响[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(3): 415-418.
收稿日期：2017-03-28
作者简介：吴矜，女，主治医师 Tel: (0898)68712798 E-mail: wujintg@163.com