近年来，由于社会的快速发展，人们生活水平的不断提高，居民饮食结构发生较大改变，非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生率不断提高[1]。NAFLD 是与酗酒无关的一种慢性肝病综合征，主要病理特征是肝实质细胞脂肪变性、脂肪在肝细胞内堆积、弥漫性肝小叶炎症及肝细胞的坏死。该病的发病机制尚未完全清楚，但与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢紊乱等有密切关系[2]。甘草酸二铵肠溶胶囊(diammonium glycyrrhizinate enteric capsule，DGEC)是中草药甘草的第三代提取物，具有保护肝细胞膜，改善肝功能及抗炎的功效[3]。国外有研究提出“肠-肝轴学说”，指肠道微生态紊乱促进了NAFLD的发生、发展，包括影响脂质在肠道的代谢、促进胰岛素抵抗、干扰胆汁排出等[4]。双歧杆菌四联活菌片(以下简称“四联活菌片”)是一种益生菌制剂，可通过改善肠道菌失衡，调节免疫机制，从而抑制炎症，清除毒素等来改善NAFLD。本研究探讨了DGEC联合四联活菌片对 NAFLD患者的炎性指标和肝损伤的影响。
1 材料与方法
1.1 一般资料
研究对象选自2015年4月—2017年6月厦门大学附属第一医院门诊收治的 102例 NAFLD患者，均经过血脂检查和影响学检查确诊有脂肪肝病变。纳入标准：均符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010年修订版中的诊断标准[4]；本研究患者均签署知情同意书。排除标准：酒精性、病毒性及药物性等其他慢性肝炎；严重肝肾等脏器疾病；感染性疾病；遗传性疾病；恶性肿瘤；对研究药物过敏；孕妇及哺乳期患者；精神疾病；近 1个月应用过激素、微生态制剂、血脂药等。根据随机区组设计法将患者分为观察组和对照组(n=51)。其中观察组有男性35例，女性16例，年龄 32～61岁，平均(38.6±3.4)岁；对照组有男性34例，女性17例，年龄31～63岁，平均(38.1±4.2)岁。2组患者的一般资料经过统计学分析无显著性意义，具有可比性。具体见表1。
1.2 治疗方法
2组患者均严格禁酒，给予饮食指导和运动指导，控制体质量。对照组给予 DGEC(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20040628)治疗，150 mg tid，于餐前0.5 h服用；观察组在此基础上加用四联活菌片(杭州龙达新科生物制药有限公司，国药准字S20060010)治疗，1.5 g tid。2组均连续治疗8个月后进行疗效评价。
表1 一般资料的比较
Tab. 1 Comparison of general data
指 标 观察组 对照组 χ2/t P例数(男/女) 51(35/16) 51(34/17) 0.045 0.831年龄/岁 38.6±3.4 38.1±4.2 0.641 0.523病程/年 3.5±1.1 3.6±1.2 0.426 0.671 BMI/kg·m-2 27.38±3.29 26.49±3.72 1.242 0.218腰/臀围比值 0.90±0.12 0.91±0.11 0.426 0.671肝脾 CT 比值 0.81±0.14 0.79±0.15 0.675 0.501症状总积分/分 31.25±7.48 30.61±8.13 0.401 0.689
1.3 观察指标
1.3.1 治疗效果 治疗结束后，根据疗效标准进行评价。
1.3.2 血脂指标 所有研究对象均在治疗前后，清晨空腹静息 0.5 h后，抽取静脉血 4 mL，以3 000 r·min-1离心 15 min，分离获得血清，置于-80 ℃保存待检。采用酶法测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)，试剂盒来自南京建成生物工程研究所。高密度脂蛋白(HDL-C)，低密度脂蛋白(LDL-C)采用直接法检测，设备为日本日立7600-120全自动生化分析仪。
1.3.3 肝功能指标 样品采集同“1.3.2”项下方法，丙氨酸转氨酶(ALT)采用赖氏比色法检测，天冬氨酸转氨酶(AST)采用单试剂法检测，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)采用重氮微板法检测，试剂盒均来自上海源叶生物科技有限公司，检测设备为日立7180全自动生化分析仪。
1.3.4 脂质过氧化指标 样品采集同“1.3.2”项下方法，超氧化物歧化酶(SOD)采用黄嘌呤氧化酶法，丙二醛(MDA)采用硫代巴比妥酸(TBA)比色分析法，总谷胱甘肽(T-GSH)采用微板法检测，试剂盒均来自南京建成生物工程研究所。
1.3.5 炎性指标 样品采集同“1.3.2”项下方法，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)采用化学发光免疫分析法检测，试剂盒来自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。白介素-6(IL-6)和核因子 -κB(NK-κB)均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒均来自上海信裕生物科技有限公司，内毒素(LPS)采用动态浊度法测定，鲎试剂盒来自湛江博康海洋生物有限公司。
1.3.6 胰岛素抵抗 样品采集同“1.3.2”项下方法，空腹血糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法检测，空腹胰岛素(FINS)采用放射免疫法检测，试剂盒均来自北京北方生物技术研究所，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)模型公式计算胰岛素抵抗指数：HOMA-IR=FINS(mIU·L-1)×FPG(mmol·L-1)/22.5。
1.3.7 影响因素的pearson相关性分析 分析肝功能指标(ALT、AST)与 SOD、T-GSH、MDA、TNF-α、IL-6、NK-κB、LPS、FPG、FINS、HOMA-IR 的相关性。
1.3.8 不良反应发生情况 在整个治疗过程中注意观察2组患者不良反应发生情况，如恶心呕吐、腹胀、皮疹、头晕头痛、心悸、血压升高等。
1.4 疗效评价
根据2011年版《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》疗效判定标准[5]。治愈：治疗后，患者的症状完全消失，血脂、肝功能等指标恢复正常，CT检查显示脂肪肝消失；显效：治疗后，患者的症状基本消失，血脂、肝功能等指标下降超过50%，CT检查显示脂肪肝消失，或下降 2个级别；有效：治疗后，患者的症状明显好转，血脂、肝功能等指标下降 30%～50%，CT检查显示脂肪肝下降 1个级别；无效：治疗后，患者的症状、血脂、肝功能等指标无任何好转，CT检查显示脂肪肝无明显变化。
1.5 统计学分析
采用 SPSS 19.0统计学软件对结果进行分析和处理，血脂水平、肝功能指标、脂质过氧化指标、炎性指标、胰岛素抵抗指标为计量资料，用t检验方法分析；治疗效果、不良反应发生率为计数资料，用χ2检验方法分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果的比较
观察组的总有效率(94.1%)显著高于对照组(80.4%)(P＜0.05)。结果见表2。
表2 治疗效果的比较
Tab. 2 Comparison of therapeutic effects 例(%)
注：与对照组比较，1)P＜0.05。
Note: compared with control group, 1)P＜0.05.
组别 例数 治愈 显效 有效 无效 总有效率观察组 51 10(19.6) 25(49.0) 13(25.5) 3(5.9) 48(94.1)1)对照组 51 6(11.8) 18(35.3) 17(33.3) 10(19.6) 41(80.4)
2.2 血脂水平的比较
治疗前 2组血脂水平无统计学差异；治疗后与治疗前比较，2组血脂水平变化均有统计学差异(P＜0.05)；观察组TG、TC、LDL-C水平均显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组(P＜0.05)。结果见表3。
表3 血脂水平的比较(x± s , n=51)
Tab. 3 Comparison of blood lipid levels(x± s , n=51)
注：与治疗前比较，1)P＜0.05；与对照组比较，2)P＜0.05。
Note: compared with before treatment, 1)P＜0.05; compared with control groups, 2)P＜0.05.
组别 时间 TG/mmol·L-1 TC/mmol·L-1 HDL-C/mmol·L-1 LDL-C/mmol·L-1对照组 治疗前 3.97±1.71 5.37±1.72 0.77±0.12 3.86±0.52治疗后 3.81±1.131) 5.02±1.461) 0.91±0.341) 3.15±0.471)观察组 治疗前 4.01±1.36 5.41±1.36 0.79±0.11 3.77±0.42治疗后 3.47±1.021)2)4.81±1.511)2) 1.32±0.361)2)2.64±0.311)2)
2.3 肝功能指标的比较
治疗前 2组肝功能指标无统计学差异；治疗后与治疗前比较，2组肝功能指标均显著下降(P＜0.05)；观察组ALT、AST、GGT水平均显著低于对照组(P＜0.05)。结果见表4。
表4 肝功能指标的比较(x± s , n=51)
Tab. 4 Comparison of liver function index(x± s, n=51)
注：与治疗前比较，1)P＜0.05；与对照组比较，2)P＜0.05。
Note: compared with before treatment, 1)P＜0.05; compared with control groups, 2)P＜0.05.
组别 时间 ALT/U·L-1 AST/U·L-1 GGT/U·L-1
2.4 脂质过氧化指标的比较
治疗前2组SOD、MDA、T-GSH无统计学差异。治疗后与治疗前比较，2组SOD、MDA、T-GSH变化均有统计学差异(P＜0.05)；观察组 SOD、T-GSH水平均显著高于对照组，MDA水平显著低于对照组(P＜0.05)。结果见表5。
表5 脂质过氧化指标的比较(x± s , n=51)
Tab. 5 Comparison of lipid peroxidation indexes(x± s , n=51)
注：与治疗前比较，1)P＜0.05；与对照组比较，2)P＜0.05。
Note: compared with before treatment, 1)P＜0.05; compared with control groups, 2)P＜0.05.
组别 时间 SOD/U·mL-1 MDA/μmol·L-1 T-GSH/μmol·L-1对照组 治疗前 65.79±9.05 5.95±1.04 327.31±33.75治疗后 77.35±6.581) 5.12±1.121) 347.25±27.061)观察组 治疗前 65.27±7.38 5.88±1.68 331.75±32.32治疗后 91.56±8.591)2) 4.46±0.891)2) 362.61±24.571)2)
2.5 血清炎性指标比较
治疗前 2组炎性指标无统计学差异。治疗后与治疗前比较，2组炎性指标变化均有统计学差异(P＜0.05)；观察组 TNF-α、IL-6、NK-κB、LPS 水平均显著低于对照组(P＜0.05)。结果见表6。
表6 血清炎性指标比较(x± s , n=51)
Tab. 6 Comparison of serum inflammatory indexes(x± s ,n=51)
注：与治疗前比较，1)P＜0.05；与对照组比较，2)P＜0.05。
Note: compared with before treatment, 1)P＜0.05; compared with control groups, 2)P＜0.05.
组别 时间 TNF-α/ng·mL-1 IL-6/ng·mL-1 NK-κB/ng·L-1 LPS/EU·mL-1治疗前 61.15±7.12 36.74±4.55 3.57±0.76 0.528±0.128对照组治疗后 39.74±6.121) 21.45±4.361) 2.86±0.271) 0.485±0.0541)观察组治疗前 61.37±8.11 37.28±5.48 3.51±0.63 0.535±0.113治疗后 25.56±4.121)2) 14.39±4.571)2) 2.14±0.251)2) 0.416±0.0351)2)
2.6 胰岛素抵抗指标比较
治疗前2组FPG、FINS、HOMA-IR无统计学差异。治疗后与治疗前比较，2组 FPG、FINS、HOMA-IR 均显著变化(P＜0.05)；观察组 FPG、FINS、HOMA-IR均显著低于对照组(P＜0.05)。结果见表7。
表7 胰岛素抵抗指标比较(x± s , n=51)
Tab. 7 Comparison of insulin resistance indexes(x± s ,n=51)
注：与治疗前比较，1)P＜0.05；与对照组比较，2)P＜0.05。
Note: compared with before treatment, 1)P＜0.05; compared with control groups, 2)P＜0.05.
组别 时间 FPG/mmol·L-1 FINS/mU·L-1 HOMA-IR
2.7 肝功能与相关影响因素的pearson分析
经过pearson相关性分析，SOD、T-GSH活性与肝功能指标呈负相关(P＜0.05)；MDA、TNF-α、IL-6、NK-κB、LPS、FINS、HOMA-IR 与肝功能指标呈正相关(P＜0.05)，其中以炎性指标与肝功能的相关性最强。结果见表8。
2.8 不良反应发生率的比较
治疗过程中，观察组有 5例出现恶心呕吐、腹泻、腹痛，对照组有3例出现恶心呕吐、腹泻，2组不良反应发生率无统计学差异。
表8 肝功能与相关影响因素的pearson分析
Tab. 8 Pearson analysis of liver function and related factors
影响因素 ALT AST r P r P SOD -0.215 0.012 -0.273 0.008 MDA 0.237 0.018 0.252 0.016 T-GSH -0.205 0.027 -0.197 0.031 TNF-α 0.573 0.000 0.594 0.000 IL-6 0.615 0.000 0.641 0.000 NK-κB 0.642 0.000 0.675 0.000 LPS 0.683 0.000 0.701 0.000 FINS 0.438 0.000 0.472 0.000 HOMA-IR 0.325 0.006 0.364 0.004
3 讨论
NAFLD是以肝细胞脂肪性病变为主的慢性肝病，其病变部位主要在肝小叶，由遗传-环境-代谢等多种因素导致[6]。目前，比较认可的NAFLD发病机制是双重打击学说，第 1次打击是在胰岛素抵抗基础上产生大量游离脂肪酸(FFA)，而肝脏由于受损对FFA氧化作用减弱，导致脂肪堆积于肝脏；第 2次打击则是上述一系列作用，导致多种细胞因子的大量合成和释放，引起肝脏炎症，形成肝炎，并导致病情逐渐恶化[7]。
DGEC是甘草的第 3代提取物，是甘草酸二铵和磷脂酰胆碱的脂质复合物，脂质形态可有效提高 α-甘草酸二铵的溶解性，进而提高其生物利用度[8]。其中甘草酸二铵成分包括甘草酸、甘氨酸、盐酸半胱氨酸，具有类糖皮质激素样作用，可以抑制花生四烯酸、前列腺素E等炎性因子的释放；还可抑制磷脂酶A2活性，减少氨基酸经环氧合酶和脂氧酶的代谢产物，进而改善肝细胞损伤[9]。而磷脂酰胆碱可提高细胞膜流动性和跨膜转运系统，进而促进肝细胞的修复和再生。临床上，该药可用于肝硬化、脂肪肝、病毒性肝炎等多种疾病引起的肝损害。因此，DGEC主要通过抑制肝脏炎性反应和促进肝细胞再生两方面发挥抗肝损伤作用。
在解剖学上，肝脏通过门静脉循环与肠道密切相关，“肠-肝轴学说”中提到肠道菌群紊乱，会导致肠道屏障损害，激活相关免疫反应，促进肝脏炎症反应，并且肠道微生态紊乱可影响机体的能量代谢、胰岛素抵抗、胆汁排出等，这些均与NAFLD的发生、发展密切相关[10]。有研究表明[11]，NAFLD患者存在肠道菌群失调，导致内毒素异常升高，使肠黏膜屏障损伤，大量内毒素和细菌进入血液循环，对肝细胞直接产生损害。因此，通过修复肠黏膜屏障损伤，改善其通透性，有利于NAFLD的治疗。四联活菌片是一种微生态制剂，成分包含婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌等多种益生菌，主治肠道菌群失调。益生菌对宿主会产生有益作用：可抑制有害菌生长，刺激肠道蠕动，影响脂质代谢；可调节肠道菌群失调，促进肠黏膜屏障防御机制的恢复；调节免疫反应，抑制炎症，清除内毒素，以上作用均可改善NAFLD。
本研究结果中，观察组的总有效率(94.1%)显著高于对照组(80.4%)(P＜0.05)。观察组TG、TC、LDL-C水平均显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组(P＜0.05)。观察组ALT、AST、GGT水平均显著低于对照组(P＜0.05)。说明DGEC联合四联活菌片对NAFLD的效果显著，DGEC通过直接保护肝细胞膜、改善肝功能来缓解NAFLD病症，而四联活菌片则是间接通过治疗肠道菌群失调，抑制肠道中的有害病菌，促进肠道有益菌的生长，使内毒素、TNF-α、IL-6等炎性因子水平降低，降低对肝脏的损害，达到治疗NAFLD的目的。
脂肪肝与机体的氧化应激和脂质过氧化反应有密切关系。脂质过氧化反应可影响肝内脂质的代谢，使脂质在肝内沉积，又加剧过氧化反应，使肝组织的抗氧化能力减弱，导致肝SOD、T-GSH活性下降，引起肝损伤，导致脂肪肝的形成[12]。SOD、T-GSH作为抗氧化剂，可防止机体受到脂质过氧化损害，可以通过清除脂质过氧化产物、自由基等，缓解肝脏的脂质过氧化反应。MDA是脂质过氧化的终产物，其水平升高可以使肝细胞发生肿胀、坏死，因此可以作为评估脂质过氧化损伤程度的有效指标。本研究结果中，观察组SOD、T-GSH水平均显著高于对照组，MDA水平显著低于对照组(P＜0.05)。说明DGEC联合四联活菌片有效改善NAFLD患者的脂质过氧化反应，提示患者肝损害程度有所减轻。
TNF-α、IL-6均是重要的促炎因子，主要由巨噬细胞产生。NAFLD患者存在脂质代谢紊乱和免疫功能紊乱，脂肪肝细胞也可分泌大量的TNF-α、IL-6等炎性因子，这些可能与激活NK-κB介导的信号通路有关。NK-κB是一类重要的转录调控因子，是调节炎症和免疫反应的关键因子。NK-κB信号通路的激活，会促进大量炎性因子产生，并级联放大肝脏的炎症反应，加剧肝脏的纤维化损伤[13]。LPS是肝损伤的重要因素，同样也参与NAFLD发病机制。LPS可引起肠源性内毒素血症，干扰脂质代谢，还可激活肝脏Kupffer细胞，促进TNF-α、IL-6、NK-κB等多种炎性因子的释放，加重肝损伤，促进NAFLD的发生和发展[14]。本研究结果中，观察组TNF-α、IL-6、NK-κB、LPS水平均显著低于对照组(P＜0.05)。说明两药联合可显著降低 NAFLD 患者的 TNF-α、IL-6、NK-κB、LPS等指标，推测原因是两药联合通过调节肠道菌群紊乱，抑制革兰阴性菌生长，降低LPS水平，防止肠源性内毒素血症发生，增强肠黏膜上皮的修复能力，维持肠道黏膜形态和功能的完整性，进而防止各种作用机制对肝脏的损害。
有研究表明[15]，IR是NAFLD最强的预测因子，与该病的发生、发展密切相关。IR可能是NAFLD发生的一个早期表现，可能与肥胖或者合并糖尿病有关[16]。IR可减弱胰岛素对脂肪的代谢作用，促进脂肪增加，导致高胰岛素血症，增加游离脂肪酸，减少脂蛋白的合成，使脂肪在肝脏堆积。IR和脂肪堆积互相影响，形成恶性循环，共同加剧NAFLD的发展。本研究结果中，观察组FPG、FINS、HOMA-IR均显著低于对照组(P＜0.05)。提示NAFLD患者的胰岛素抵抗表现得到改善，这与肝损伤的改善、脂质过氧化抑制、炎性反应减弱等多种因素均有关系。
由上述结果可知，在NAFLD患者机体内，IR导致脂肪在肝脏堆积，并不断加剧 IR，使肝损伤加重，同时肠道功能紊乱使脂质代谢异常，内毒素及多种炎性因子大量释放，这些都会直接或间接对肝脏造成损害；同时内毒素可促进脂质过氧化反应，对肝脏造成第2次打击，还可激活单核/巨噬细胞释放大量炎性因子，放大肝脏炎症反应，还可导致胰岛结构与功能的异常，使胰岛素分泌异常，加剧胰岛素抵抗现象。以上因素相互作用和影响，逐步形成恶性循环，不断促进NAFLD的发生、发展及恶化。因此NAFLD是一个多因素影响的慢性疾病，其治疗可以从改善肝损伤、调节肠道功能、改善胰岛素抵抗、提高免疫功能等多方面去综合考虑。本研究经过pearson相关性分析，SOD、T-GSH活性与肝功能指标呈负相关(P＜0.05)，MDA、TNF-α、IL-6、NK-κB、LPS、FINS、HOMA-IR与肝功能指标呈正相关(P＜0.05)，其中以炎性指标与肝功能的相关性最强，也证实了此观点。另外，2组不良反应发生率无统计学差异(P＞0.05)。提示两药联合安全可靠，不会产生明显不良反应。
综上，DGEC联合四联活菌片可有效降低NAFLD患者的脂质水平，改善肝细胞的脂肪变性，可能与改善肝脏的脂质过氧化、炎性反应及胰岛素抵抗有关。
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