阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，又称老年痴呆，是一种以进行性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及言语障碍等为特征的中枢神经系统退行性疾病。其发病机制复杂，β淀粉样蛋白(amyloid β-peptide，Aβ)沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经炎症、氧化应激以及金属离子动态失衡等因素，都发挥着重要作用[1]。随着我国人均寿命的延长和人口老龄化的出现，老年化人口逐年增加，AD发病率逐年上升，已成为继心血管病、癌症、中风后的第 4位严重危害人类健康的疾病。寻找防治 AD的有效方法是医学界亟待解决的重大问题之一。近年发现的白藜芦醇(resveratrol，Res)具有抗氧化及抗炎作用，在防治AD方面具有一定优势。本文对Res的神经保护作用，及其防治AD的作用机制进行综述，希望能为防治AD，促进人类健康提供一定的参考。
Res又称芪三酚，化学结构为3,5,4’-三羟基二苯乙烯，分子式为 C14H12O3，是一种天然的植物抗毒素，广泛存在于葡萄、虎杖、花生、桑葚、决明子等植物中。其药用价值的发现，源自所谓的“French Paradox”——法国悖论：法国人的日常饮食中含有大量的高脂和高胆固醇食物，但得心血管疾病的几率却较低，这与法国人嗜好葡萄酒有关[2]。葡萄酒中含有较多的Res，具有防止血液凝块、消炎和促进血管扩张的作用。
随着对 Res研究的深入，发现其具有广泛的药理作用：抗衰老、抗炎、抗氧化、清除自由基、调节自噬、抗凋亡、雌激素样作用等。Res作用的广泛性在于其作用靶点的多样性，包括细胞膜或细胞内受体、信号分子、不同酶类、DNA修复系统和转录因子[3]。近年的研究报道，Res可透过血脑屏障，对神经系统具有保护作用，可有效防治AD[4]。
AD是有多种病因，发病机制复杂的疾病。如果只针对某一病因或病理机制进行治疗，很难得到良好的效果，还伴有不同程度的不良反应。“一靶一药”的药物研发思路在临床应用中多以失败告终。多靶点治疗AD已成为趋势。Res具有多种生物活性，可通过多靶点协同作用达到有效防治AD的目的。
根据Aβ级联假说，淀粉样前体蛋白经过β和γ分泌酶的水解产生具神经毒性的Aβ及其聚集体是AD发病的始发因素和关键环节，继而启动病理级联反应，导致神经元及突触的丢失，损害脑组织的结构和功能，最终引起痴呆[5]。减少Aβ的过度形成、防止Aβ的沉积和清除已沉积的Aβ，使Aβ的产生和降解保持动态平衡是预防和治疗 AD的关键。
Res不仅可以有效抑制Aβ的形成也能有效防止其聚集沉淀。γ分泌酶参与Aβ的合成，其活性与AD的发生发展具有重要关系。Res能通过自噬-溶酶体系统对GCN2(general control nonderepressible 2)调节来抑制γ分泌酶活性，从而有效抑制Aβ的形成[6]。此外，Res作为沉默信息调控因子1(SIRT1)的天然激活剂，激活 SIRT1依赖性的整合素金属蛋白酶 10(ADAM10)的转录表达，增加 α-分泌酶生成并提高其活性，降低Aβ产生[7]。研究发现Res能有效防止Aβ聚集沉淀，Aβ25-35的聚集受Res抑制并呈剂量性依赖关系[8-9]。在清除沉积的 Aβ方面，Res也具有良好效果，Res通过激活腺苷酸依赖的蛋白激酶(AMPK)，启动 AMPK-SIRT1-自噬通路，迅速清除沉淀的Aβ[10-11]。白藜芦醇也可以直接上调自噬相关蛋白(Atg)，如 Atg6(Beclin1)和 Atg8(LC3-II)的表达，增强自噬水平，减轻 Aβ引起的病理反应 [12]。
tau蛋白是一种微管相关蛋白，参与微管的组成，是细胞骨架的重要成分，在神经系统的形成和轴突的传导中起重要作用。tau蛋白异常磷酸化后聚集形成神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)，可抑制微管的装配和降低轴突的运输效率，导致神经细胞死亡，是AD发病的主要原因之一。
Res对tau蛋白的磷酸化及其聚集沉积有调节作用。研究发现，tau蛋白Ser 396位点异常磷酸化是tau蛋白病理学改变的关键步骤，与AD大鼠认知功能下降有关[13]。Res可通过抑制ERK1/2和GSK-3β信号通路，降低tau蛋白Ser 396位点过度磷酸化，防止NFT形成，从而延缓AD的发生发展[14]。体内有2种酶可有效降解聚集的tau蛋白，即溶酶体相关蛋白(lysosomal-associated membrane protein 1，LAMP-1)和 BAG2(BAG family molecular chaperone regulator 2)。有研究发现，Res可有效提高大鼠皮层BAG2的水平，有利于tau蛋白降解[15]。Res作为SIRT1激活剂，可使tau去乙酰化，促进其进行泛素-蛋白酶体途径降解[16]。Res还可激活自噬途径有效清除异常磷酸化的 tau蛋白及其聚集体[12]。用RNA干扰敲除SIRT1则会阻断泛素-蛋白酶体以及自噬-溶酶体通路，影响Res对磷酸化 tau蛋白降解，致使 tau蛋白蓄积形成毒性NFT[16]。此外，脑内存在一种“p25”的特殊蛋白质，是周期素依赖性蛋白激酶5(CDK5)的激活剂，两者互作形成p25-CDK5复合物可使tau异常磷酸化并聚集成NFT。Res可通过去乙酰化过氧化物酶体增殖活化受体 γ辅助活化因子 1α(PGC-1α)和p53，减少p25-CDK5复合物生成，减少异常磷酸化tau蛋白生成，保护神经系统[17]。
通过对 AD患者的尸检发现在患者脑内有激活的小胶质细胞和星形胶质细胞，及一系列免疫反应产物，如IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及补体C3，显示AD患者脑内存在神经炎症反应。局部的炎症反应或活化的小胶质细胞及星形胶质细胞，将导致神经元变性，出现包括认知功能障碍在内的 AD症状[18]。抑制脑内过度的炎症反应，减少炎症因子的过表达，将成为防治AD的有效手段之一。
Res的抗炎效应在防治 AD方面具有一定优势。目前 Res减轻神经炎症反应的分子机制尚不清楚，可能与核转录因子κB(NF-κB)和p38细胞丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)2条炎症信号转导通路有关[19]。NF-κB是介导神经炎症的重要转录因子，可调节神经胶质细胞活化和炎症因子表达。IκB-α是NF-κB的重要抑制因子，通过穿梭于细胞核和细胞质将NF-κB带回细胞质，避免其过度活化，而 Res通过激活 SIRT1可有效抑制 IκB-α的降解，达到抑制NF-κB的活性，从而抑制胶质细胞的过度增殖与活化，TNF-α，IL-1等炎症因子的过度表达，减少炎症反应在神经退行性疾病(包括AD)中的发生[20-21]。Res也可通过抑制p38 MAPK炎症通路达到抗炎效果。p38是MAPK家族控制炎症反应最重要的成员，磷酸化的p38 MAPK会进入细胞核，激活炎症因子的转录活性，Res通过抑制p38 MAPK的磷酸化，减少神经炎性因子的产生，控制后续的炎症反应[22-23]。
氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量生成并累积，进而使蛋白质、脂质和核酸等生物大分子发生氧化损伤，对细胞产生各种毒性作用的病理状态。氧化应激在AD发病中起重要作用。研究表明，ROS的产生早于神经元内Aβ沉积及NFT的形成，ROS的累积可能是AD的原发病因[24]。ROS主要是在线粒体中产生。氧化应激时，累积的ROS诱导线粒体损伤，线粒体受损加重氧化应激反应，促进 AD发生发展[25]。因此在防治AD时应考虑如何有效控制ROS生成及保护线粒体结构和功能。
Res可有效清除受损线粒体并抑制线粒体ROS的产生，维持线粒体的质量和数量平衡。研究发现，Res可启动线粒体自噬降解受损线粒体，减轻神经元氧化应激损伤，对 AD起保护性作用 [26]。Res具有强抗氧化作用，可通过SIRT1使叉头转录因子(FoxO)、p53和过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(PGC1α)去乙酰化，使其诱导抗氧化酶表达，提高组织抗氧化能力，有效清除羟基、超氧化合物、含氧自由基等 ROS，其中SIRT1-PGC1α信号通路的激活还能修复线粒体的氧化损伤，增强线粒体功能[27-28]。另外，Res可有效增加细胞内自由基清除剂—谷胱甘肽的水平，进一步降解过多的ROS[29]。
Res被誉为“植物雌激素”，通过雌激素样效应降低AD发生风险或延缓AD病程，并能防止雌激素替代疗法出现的严重不良反应。Res还具有钙通道拮抗剂作用，可有效降低细胞内的钙离子浓度，缓解由于钙平衡失调而引起的 AD症状[30]。AD患者认知功能的障碍与胆碱能损伤密切相关，Res能抑制脑组织乙酰胆碱酯酶活性，维持乙酰胆碱水平，保护胆碱能神经元功能，改善学习记忆能力。研究还发现，脑内胰岛素信号转导通路障碍，即胰岛素抵抗与AD发病有一定关系，AD被称为“3型糖尿病”[31]。Res能增加脑内胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗作用，维持正常糖代谢和能量平衡，改善AD认知水平。近年发现，Res与AD的表观遗传学发病机制有关系，可通过表观遗传学修饰延缓AD的病程[32]。
综上所述，Res作为一种天然产物，具有多靶点、多途径和多方式的神经保护作用，作用机制复杂，且存在交叉作用，对AD防治可能起重要作用。目前对Res防治AD的作用机制研究主要立足于细胞和动物水平。临床研究只是将 Res作为饮食添加剂来延缓AD的发生，其在人体内的代谢过程研究还不是很深入。Res在AD防治中具有较好临床应用前景。未来的研究应该进一步评估 Res的神经保护作用机制，综合其影响靶点及交叉关系，开发和研制更多具Res生物活性的抗AD药品及保健品。
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