表示，采用均数差(mean difference，MD)为分析指标。根据统计量I2评价异质性。I2≤50%，表明异质性较低。异质性检验结果P>0.10时提示异质性差异较小，采用固定效应模型；P≤0.10时提示异质性差异较大，采用随机效应模型并寻找异质性来源。采用不同效应模型比较和影响分析法进行敏感性分析。通过STATA 13.0软件绘制漏斗图及定量分析发表偏倚。王航，毛胤俊，王长连*，黄品芳
(福建医科大学附属第一医院，福州 350005)
摘要：目的比较依度沙班与低分子肝素预防骨科大手术后静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的有效性和安全性。方法检索Cochrane Library、PubMed、 EMBASE、中国知网、万方和维普科技期刊等数据库。收集依度沙班与低分子肝素预防骨科大手术后VTE随机对照试验。应用RevMan 5.3.5软件进行分析。结果最终纳入5项研究，涉及2 585例患者。依度沙班组总VTE发生率[RR=0.47，95%CI(0.38，0.56)，P<0.000 01]、无症状性深静脉血栓发生率[RR=0.47，95%CI(0.31，0.71)，P=0.000 4]均低于低分子肝素组。依度沙班组总出血事件发生率高于低分子肝素组[RR=1.22，95%CI(1.01，1.49)，P=0.04]。亚组分析发现依度沙班不同剂量组总VTE发生率均低于低分子肝素组，15 mg组、30 mg组与低分子肝素组总出血事件发生率差异均无统计学意义。结论依度沙班预防骨科大手术后VTE优于低分子肝素，但增加了总出血事件发生率。15，30 mg依度沙班可能为较安全剂量。
关键词：依度沙班；低分子肝素；随机对照试验；静脉血栓栓塞；meta分析
静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。全髋关节置换术(total hip replacement，THR)、全膝关节置换术(total knee replacement，TKR)和髋部骨折手术(hip fracture surgery，HFS)等骨科大手术(major orthopedic surgery)是发生VTE的高危因素[1]。在1项未进行血栓预防的前瞻性临床试验中，对THR、TKR和HFS术后7~14 d进行静脉造影术，检测到三者DVT发生率相当，为40%~60%[2]。目前多个国外机构如美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians，ACCP)等制定的预防指南提出，应在骨科大手术后进行VTE的药物预防，包括维生素K拮抗剂、普通肝素、低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)、磺达肝葵钠及新型口服抗凝药(达比加群、利伐沙班和阿哌沙班)[3]。
依度沙班是第4个新型口服抗凝药，其血药浓度达峰迅速，蛋白结合率高，半衰期长，目前已批准用于非瓣膜性房颤、急性DVT和PE的治疗，未推荐用于预防骨科大手术后VTE。ADVANCE-2[4]、ODIXa-HIP[5]、RE-NOVATE Ⅱ[6]等表明，阿哌沙班、利伐沙班、达比加群预防骨科大手术后VTE疗效优于LMWH，同时减少出血发生率；Raskob等[7]研究表明，相对于LMWH，依度沙班虽在预防THR术后VTE方面展现一定的优势，但出血发生率略有增加。因此依度沙班似乎更容易引起出血，是否适用于骨科大手术后VTE预防目前存在争议。本研究拟通过对依度沙班与LMWH预防骨科大手术后VTE的临床研究进行系统评价，探讨依度沙班是否适用于骨科大手术后VTE预防，以供临床应用参考。
通过PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台及维普期刊资源整合平台，以依度沙班(商品名：Lixiana)、LMWH、膝关节置换术、髋关节置换术、髋部骨折术等检索词检索关于依度沙班预防骨科大手术后VTE的相关文献(检索时间截止至2017年10月)，检索语种为中文和英文。英文检索词为edoxaban，low-molecular-heparin，knee replacement，hipreplacement，hip fracture surgery等。
1.2.1 研究类型 随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)。
1.2.2 研究对象 年龄>18岁，行骨科大手术如THR、TKR或HFS的患者。
1.2.3 干预措施 试验组为依度沙班，对照组为LMWH。
1.2.4 结局指标 有效性指标为总VTE事件(症状性DVT、无症状性DVT和症状性PE事件总和)、DVT事件(有症状同时静脉造影检测出的DVT)、无症状性DVT事件(仅静脉造影检测出的DVT)、全因死亡事件等发生率。安全性指标为总出血事件(大出血、临床相关非大出血、小出血事件总和)、大出血(危及生命的出血，需要重新手术的出血)、临床相关非大出血(不符合大出血标准的出血，包括至少5 cm直径的血肿；持续至少5 min的鼻出血、牙龈出血或胃肠道出血；发病24 h后持续存在血尿或其他出血被评估为临床意义重大)、小出血(其他出血事件)、药物相关不良反应发生率。
非RCTs，数据不全或无原始数据。
由2名研究人员分别根据Cochrane手册5.0版的质量评价标准评价纳入研究的偏倚风险，结论不一致时，另选1位研究人员做出评价。主要评价内容包括：随机方案的产生；分配方案隐藏；是否实施盲法；结果数据的完整性；是否为选择性报告结果；其他偏倚来源。研究方案明确无明显偏倚的为“低偏倚风险”；研究方案未说明为“偏倚风险不明确”；采用存在偏倚风险方法为“高偏倚风险”。
运用RevMan 5.3.5软件和STATA 13.0软件进行meta分析。计数资料以事件发生数表示，采用相对风险度(relative risk，RR)为分析指标；计量资料以表示，采用均数差(mean difference，MD)为分析指标。根据统计量I2评价异质性。I2≤50%，表明异质性较低。异质性检验结果P>0.10时提示异质性差异较小，采用固定效应模型；P≤0.10时提示异质性差异较大，采用随机效应模型并寻找异质性来源。采用不同效应模型比较和影响分析法进行敏感性分析。通过STATA 13.0软件绘制漏斗图及定量分析发表偏倚。
初检出文献136篇，导入Endnote软件去除重复的文献21篇，审读标题及摘要剔除不相关文献86篇。通过全文阅读剔除13篇文献，最终纳入5篇文献，涉及2 585例患者。文献检索过程、筛查过程及最终结果见图1。
图1 文献筛选过程及结果示意图
Fig. 1 Literature search for meta-analysis
最终纳入的5篇文献[7-11]均为RCTs，总病例数2 585例，5项RCTs对照组药物为LMWH，均从手术切口关闭后6~36 h开始给药，持续用药7~14 d。之后继续随访30~60 d。文献基本特征见表1。
表1 纳入文献基本特征
Tab. 1 Characteristics of included studies
注：1)双模拟设计：试验组口服依度沙班和皮下注射安慰剂；对照组口服安慰剂和皮下注射LMWH
Note:1)Double simulation design: patients were treated with edoxaban, po, and placebo, sq in experimental group; in control group, patients were treated with placebo, po, and LMWH, sq.
对纳入的5篇文献进行质量评价，见表2。
表2 纳入研究的偏倚风险评估
Tab. 2 Quality evaluation of included studies
2.4.1 总VTE发生率 5项研究[7-11]均报道了用药和随访期间总VTE发生率。异质性检验I2=0%，P=0.55，表明异质性差异较小，采用固定效应模型进行meta分析，结果RR=0.47，95%CI(0.38，0.56)，P<0.000 01，2组之间差异有统计学意义，即与LMWH相比，依度沙班可降低总VTE发生率，见图2。
2.4.2 无症状性DVT发生率 4项研究[8-11]报道了用药和随访期间无症状性DVT发生率，异质性检验I2=0%，P=0.48，表明异质性差异较小，采用固定效应模型进行meta分析，结果RR=0.47，95%CI(0.31，0.71)，P=0.000 4，2组之间差异有统计学意义，即与LMWH相比较，依度沙班可降低无症状性DVT发生率，见图3。
图2 2组总VTE发生率风险比的森林图
Fig. 2 Meta-analysis of incidences of VTE in two groups
图3 2组无症状性DVT发生率风险比的森林图
Fig. 3 Meta-analysis of incidences of asymptomatic DVT in two groups
2.4.3 症状性DVT发生率 4项研究[8-11]中仅有1项研究[10]在用药和随访期间观察到5例症状性DVT(试验组4例，对照组1例)，结果RR=3.95，95%CI(0.44，35.10)，P=0.22，2组之间差异无统计学意义，即与LMWH相比较，依度沙班不降低症状性DVT发生率。
2.4.4 全因死亡率 4项研究[7-8, 10-11]中仅有1项研究[7]在用药和随访期间观察到4例全因死亡(试验组4例)，结果RR=1.63，95%CI(0.09，30.10)，P=0.74，2组之间差异无统计学意义，即与LMWH相比较，依度沙班不降低全因死亡率。
2.4.5 总出血事件发生率 5项研究均报道了用药和随访期间总出血事件发生率，异质性检验I2=0%，P=0.41，表明异质性差异较小，采用固定效应模型进行meta分析，结果RR=1.22，95%CI(1.01，1.49)，P=0.04，2组之间差异有统计学意义，即与LMWH相比较，依度沙班增加总出血事件发生率，见图4。
图4 2组总出血事件发生率风险比的森林图
Fig. 4 Meta-analysis of incidences of bleeding in two groups
2.4.6 大出血事件和临床相关非大出血事件发生率 5项研究均报道了用药和随访期间大出血和临床相关非大出血事件发生率，2组之间差异无统计学意义，结果分别为[RR=0.99，95%CI(0.40，2.43)，P=0.98]和[RR=1.36，95%CI(0.79，2.36)，P=0.27]，即与LMWH相比较，依度沙班不增加大出血和临床相关非大出血事件。
2.4.7 药物相关不良反应发生率 3项研究[8-9,11]报道了用药和随访期间药物相关不良反应发生率，异质性检验I2=77%，P=0.01，提示异质性差异较大，采用随机效应模型进行meta分析，结果RR=0.63，95%CI(0.42，0.92)，P=0.02，2组之间差异有统计学意义，即与LMWH相比较，依度沙班减少药物相关不良反应发生率，见图5。
2.4.8 总VTE发生率的亚组分析 依度沙班15 mg组、30 mg组、60 mg组、90 mg组与LMWH组总VTE发生率差异均有统计学意义，分别为RR=0.66，95%CI(0.49，0.89)，P=0.006；RR=0.50，95%CI(0.38，0.65)，P<0.000 01；RR=0.35，95%CI (0.23，0.52)，P<0.000 01；RR=0.24，95%CI(0.15，0.40)，P<0.000 01。即与LMWH相比较，15，30，60，90 mg的依度沙班均降低总VTE发生率。
2.4.9 总出血事件发生率的亚组分析 依度沙班15 mg组、30 mg组与LMWH组总出血事件发生率差异均无统计学意义，分别为RR=0.97，95%CI(0.55，1.70)，P=0.91；RR=1.21，95%CI(0.99，1.48)，P=0.06。即与LMWH相比较，15 mg、30 mg的依度沙班均不增加总出血事件发生率。依度沙班60 mg组与LMWH组总出血事件发生率差异有统计学意义，RR=8.37，95%CI(1.07，65.36)，P=0.04，即与LMWH相比较，60 mg的依度沙班增加总出血事件发生率。依度沙班90 mg组与LMWH组总出血事件发生率差异虽无统计学意义，RR=6.80，95%CI(0.85，54.71)，P=0.07，但RR较高，提示90 mg依度沙班可能增加总出血事件发生率，见图6。
图5 2组药物相关不良反应发生率风险比的森林图
Fig. 5 Meta-analysis of ADR in two groups
图6 依度沙班不同剂量与LMWH总出血发生率风险比的森林图
Fig. 6 Meta-analysis of incidences of bleeding in different doses of edoxabanand low molecular weight heparin groups
依度沙班预防骨科大手术后VTE的敏感性分析如下：
①不同效应模型比较：不同效应模型比较分析结果提示，固定效应模型和随机效应模型转化后结果未发生实质性改变。
②影响分析法的结果显示，5项研究[7-11]对结果未见明显影响，见图7。
图7 总VTE发生率敏感性分析结果
Fig. 7 Sensitive analysis of incidences of bleeding in two groups
依度沙班预防骨科大手术后VTE相关研究的发表偏倚分析如下：
漏斗图无明显不对称，提示偏倚的可能性小。对漏斗图进行定量检测，Begg秩相关检验结果0.086，Egger线性回归法结果0.224，P值均>0.05，差异无统计学意义，表明漏斗图基本对称，即纳入的研究无明显的发表偏倚，见图8。
图8 总VTE发生率的漏斗图分析结果
Fig. 8 Funnel plot analysis of incidences of bleeding in two groups
本研究基于国内外RCTs对依度沙班与LMWH预防骨科大手术后VTE临床效果进行meta分析。结果表明，依度沙班预防骨科大手术后VTE的疗效优于LMWH，但增加了总出血事件发生率。如需进行骨科大手术预防，15，30 mg的依度沙班可能为较安全的剂量，但仍需进一步验证。
总VTE发生率和无症状性DVT发生率，依度沙班均低于LMWH。4项RCTs对症状性DVT发生率和全因死亡率进行了报道，结果表明在症状性DVT发生率和全因死亡率上依度沙班较LMWH并无显著的优势，原因在于仅有STARS E-3[10]的研究发生了症状性DVT，仅有Raskob[7]的研究发生了全因死亡，且症状性DVT和全因死亡本身发生率低，尚需要更多大样本量试验来论证该结论。同时肺静脉栓塞和静脉栓塞相关的死亡在2组间均无发生。
安全性评价方面，虽然在大出血事件、临床相关非大出血事件和小出血事件等发生率上，依度沙班与LMWH差异均无统计学意义，但对于总出血事件发生率，两者之间差异却有统计学意义，说明依度沙班较LMWH可能更容易引起出血。1项Ⅱ期研究比较了利伐沙班与LMWH预防THR术后VTE的有效性和安全性，术后随着利伐沙班剂量的增加，出血事件也相应增多[12]。1项国内研究也进行了类似研究，发现利伐沙班包括出血在内的术后并发症发生率明显高于LMWH[13]。另1项Ⅱ期研究也比较了阿哌沙班与依诺肝素预防THR术后VTE的有效性和安全性，与之前研究结果相似[14]。因此，结合本研究结果，可以认为新型口服抗凝药总体上较LMWH可能更容易引起出血。
进一步不同剂量亚组分析发现，15，30 mg的依度沙班与LMWH相比，总出血事件发生率差异均无统计学意义，而60 mg的依度沙班总出血事件发生率高于LMWH组，提示高剂量的依度沙班有可能增加出血事件。虽然90 mg的依度沙班与LMWH相比，总出血事件差异无统计学意义，但RR较高，仍提示可能增加出血事件，同时目前FDA批准依度沙班用于降低非瓣膜性心房颤动患者的卒中和系统性栓塞风险的治疗常规剂量均为60 mg，当患者肌酐清除率为15~50 mL·min-1，剂量均减至30 mg[15]。故提示60 mg与90 mg依度沙班不宜作为骨科大手术后VTE的预防剂量，15，30 mg依度沙班可能为较安全的剂量。
纳入的5项RCTs中，STARS系列[8-11]研究与Raskob等[7]研究设计有一定差异，STARS系列患者来自日本人和台湾人，Raskob等[7]的研究患者98%是高加索人，对照组为用法用量相当的不同品种LMWH，但敏感性分析提示异质性较小。
本研究的局限性：纳入研究数量较少，各研究仍存在一定的异质性，STARS J-2和STARS J-4是开放标签的研究未采用双盲双模拟设计；检索文献时语种限制为中文与英文，未检索日语文献，导致纳入的文献可能不全面。因此，本meta分析得出的结论需要更多高质量的随机对照试验进一步验证。
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Edoxaban for Prevention of Venous Thromboembolism after Major Orthopedic Surgery: A Meta-Analysis
Wang Hang, Mao Yinjun, Wang Changlian*, Huang Pinfang
(The Affiliated First Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China)
ABSTRACT:OBJECTIVETo evaluate the efficacy and safety of edoxaban and low molecular heparin in the prevention of venous thromboembolism(VTE) after major orthopedic surgery.METHODSThe Cochrane Library, PubMed, EMBASE, CNKI, WanFang, VIP database(VIP) were searched. All the randomized controlled trials of edoxaban compared with low molecular heparin to prevent VTE after orthopedic surgery were collected. All data were analyzed by RevMan 5.3.5.RESULTSFive RCTs involving 2 585 patients were included. Compared with low molecular heparin, edoxaban reduced the total VTE events[RR=0.47, 95%CI(0.38, 0.56),P<0.000 01] and reduced the asymptomatic deep vein thrombosis events[RR=0.47, 95%CI(0.31, 0.71),P=0.000 4]. The total bleeding events of edoxaban was higher than the low molecular heparin[RR=1.22, 95% CI(1.01, 1.49),P=0.04]. In the subgroup analysis different doses of edoxaban reduced the total VTE events and the incidences of total bleeding in edoxaban 15 mg and 30 mg were no significant difference compared with low molecular heparin.CONCLUSIONEdoxaban is superior to low molecular heparin in the prevention of VTE after major orthopedic surgery, but the total bleeding was higher. The 15 mg and 30 mg edoxban may be safe doses.
KEY WORDS:edoxaban; low molecular heparin; randomized controlled trial; venous thromboembolism; meta-analysis
中图分类号：R969.3
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2018)10-1526-07
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.10.021
引用本文：王航, 毛胤俊, 王长连, 等. 依度沙班预防骨科大手术后静脉血栓栓塞的meta分析[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(10): 1526-1532.
收稿日期：2018-02-27
基金项目：福建省卫生厅青年科研课题(2015-1-49)；福建医科大学教授学术发展基金(JS10012)
作者简介：王航，男，硕士，主管药师 Tel: (0591)87981628 E-mail: 15252336@qq.com
*通信作者：王长连，男，主任药师，教授 Tel: (0591)87981628 E-mail: wcl02@163.com
(本文责编：曹粤锋)