陈乾1，熊旭东2*
(1.上海中医药大学，上海 201201；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021)
摘要：特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是慢性进展性肺间质疾病，其发病率呈逐年上升趋势，且预后差、病死率高。现有指南仅推荐尼达尼布和吡非尼酮用于IPF治疗，但二者均因价格昂贵导致临床应用受限。虽然IPF发病机制至今未完全阐明，但是免疫细胞及其相互作用在IPF发病中起着重要作用。本文结合近年来研究热点，通过总结分析IPF相关的免疫细胞作用机制及相关药物研究，为进一步探索免疫治疗提供参考。
关键词：免疫细胞；特发性肺纤维化；药物治疗
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是慢性进展性肺间质疾病。近年来IPF发病率呈逐年上升趋势，且预后差、病死率高[1]，治疗极为棘手。IPF确切发病机制仍未明确，目前认为主要是由于反复肺泡炎，引起组织损伤以及异常修复，从而引发成纤维细胞和肌纤维细胞增生，大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积，最终导致肺结构重塑[2-3]。越来越多的研究发现IPF发病与免疫细胞活化密切相关，本文综述近年来免疫细胞在IPF发病机制及药物治疗的研究进展。
损伤修复学说认为IPF是由于反复肺泡微损伤和组织异常修复，导致ECM过度沉积，致使肺结构重塑。纤维细胞在组织损伤部位发生增殖反应，并获得一种促纤维化形成表型而抵抗细胞凋亡，随之分化为具有高度收缩性的肌成纤维细胞，从而使纤维蛋白过程持续下去[1-2]。
吸烟[4]、氧化应激[5]、机械性的损伤[6]以及IL-17A[7]等都可导致肺泡II型上皮细胞损伤，损伤的肺泡II型上皮细胞通过分泌生长因子和细胞因子等来修复损伤组织以及抗凋亡作用；与此同时，这些物质会促使间质细胞增殖活化，在TGF-β作用下发生上皮细胞间充质的转化(epithelial- mesenchymal transition，EMT)。此外，损伤的II型上皮细胞还能吸引循环纤维细胞聚集到肺部[8]，由于肺泡上皮细胞凋亡与纤维细胞过度增殖的相互作用，致使肺纤维化形成。最近研究[9]已证实肺泡上皮细胞过度表达的成纤维细胞灶(成纤维细胞和肌成纤维细胞)是EMT的来源。
MMPs及其抑制剂(tissue inhibitor of metallopmteinase，TIMPs)可根据微环境的不同，表现出抗纤维化或促纤维化作用[10-12]，二者的平衡对ECM沉积和降解至关重要。有研究[12]报道MMPs/TIMP-1二者失衡与IPF肺纤维化形成密切相关：炎症阶段时，MMP-9 mRNA迅速增加，而TIMP-1缓慢增加，提示炎症阶段时MMP-9能降解ECM和基底膜，从而使肺组织结构进行重塑；纤维化阶段时，TIMP-1 mRNA表达明显增强，后期表达减弱，提示纤维化阶段时TIMP-1能抑制MMP-9表达，进而调控ECM降解。此外，MMPs除了裂解基质蛋白外，还可激活细胞因子、生长因子和细胞表面受体。Giannandrea 等[10]认为MMP-3不仅能通过激活β-连环蛋白信号通路下调钙黏蛋白表达而导致肺纤维化，还能促使EMT的形成。
根据巨噬细胞免疫功能状态，可将巨噬细胞划分为M1型(经典活化)和M2型(选择性活化)两类。这2种极化类型分别反应并调节Th1/Th2的免疫应答。M1巨噬细胞参与IPF炎症阶段以及纤维化阶段：研究表明M1巨噬细胞通过诱导一氧化氮合成酶产生活化NO及分泌IL-1b，IL-12b，IL-23和TNF-α等促炎因子调控Th1免疫应答反应，发挥抗炎作用[13]；M1巨噬细胞还可下调上皮细胞中Muc5AC表达，从而抑制EMT转换[14]，减轻肺纤维化程度。典型的Th2细胞因子IL-4和IL-13可激活M2巨噬细胞，产生并分泌抵抗素样分子α(FIZZ1)和精氨酸酶-1等分泌蛋白以及各种生长因子，参与抗炎、组织修复以及胶原合成和ECM沉积。M2巨噬细胞具有抗纤维化和促纤维化双重作用：①抗纤维化：FIZZ1可负调控Th2，导致成纤维细胞分泌ECM成分减少[15]；M2巨噬细胞还可调控MMP-10来降解ECM成分[16]。②促纤维化：精氨酸酶-1在M2巨噬细胞高表达，而敲除精氨酸酶-1后并不能引起Th2介导的炎症反应、胶原沉积以及气道高反应性现象[17]；此外，临床研究[18]发现CCL18水平越高，IPF严重程度也越高。以上研究均表明巨噬细胞在肺纤维化发生发展过程中起重要作用。
与巨噬细胞相似，中性粒细胞不仅具有抗炎、抗感染作用而且还能释放氧化物以及趋化因子。中性粒细胞也是MMPs重要来源之一，例如MMP-2，MMP-8和MMP-9。中性粒细胞还可分解ECM蛋白，包括胶原I-IV、纤维蛋白和弹性蛋白，从而减轻肺纤维化程度：中性粒细胞的减少可引起MMP-9/TIMP-1失衡，但是不会影响博来霉素所导致肺纤维的易感性[19]；研究[20]证实中性粒细胞抑制剂西维来司钠通过抑制TGF-β表达可减轻肺纤维化程度；此外，Gregory等[21]使用博来霉素诱导小鼠纤维化，发现NE(-/-)的小鼠的体内的成纤维细胞和肌成纤维细胞大量减少，肺纤维化程度轻于正常组，进一步证实中性粒细胞参与IPF的免疫调控。而且临床研究[22]也证实中性粒细胞水平高低与IPF死亡率密切相关。总之，这些研究均表明中性粒细胞参与IPF肺纤维化形成，通过深入研究中性粒细胞在IPF的免疫调控机制，可研发出IPF靶点治疗药物。
越来越多的证据表明Th1/Th2之间的失衡与肺纤维化中炎症期相关。Th1细胞分泌的IFN-γ和IL-12具有抗纤维化作用，而Th2细胞分泌的IL-4，IL-5和IL-13参与促肺纤维化形成[2]，因而有观点认为Th1反应具有保护性，而Th2反应是损伤性。
研究显示[7]Th17细胞分泌的细胞因子IL-17A能够激活TGF-β1介导的Smad2/3和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)通路，通过下调E-钙黏蛋白(E-cad)表达和上调α-SMA的表达，从而诱导A549肺上皮细胞向上皮间充质转化，促使肺纤维化形成。另一项研究[23]通过对小鼠腹腔内注射IL-17A抗体抑制Th17细胞表达，发现IL-6和/或IL-1β减少以及Th1/Th2细胞免疫延迟，因而认为Th17细胞参与肺泡炎症期肺纤维化形成。
此外，调节T细胞(regulatory T-cells，Tregs)也参与IPF发病机制。Boveda等[24]发现Tregs在肺纤维化早期阶段时，可增加TGF-β1的释放和胶原沉积，证明了早期阶段Tregs具有促纤维化作用；然而晚期阶段的Tregs却具有抗纤维化作用：Xiong等[25]研究显示Tregs的损耗能使Th17细胞表达增加，从而促使Th1/Th2平衡转向Th1，从而减轻肺纤维化程度。研究显示，Tregs还能通过抑制成纤维细胞因子-9和趋化因子配体12，减少成纤维细胞聚集以及减轻肺纤维化程度[26-27]。
还有研究报道Th9细胞分泌的IL-9过度表达既有促纤维化作用，导致支气管内高胶原蛋白和纤维蛋白沉积；又可降解肺泡内胶原沉积，减轻二氧化硅和博来霉素诱导的肺纤维化程度，因此研究认为IL-9的抗纤或促纤双重作用的发挥主要根据其位置的不同[28]。另外，γδT细胞[29](Gamma- delta T cells，γδT)也参与肺纤维化，可通过抑制IL-17A表达，发挥抗肺纤维化作用。
综上，T淋巴细胞具有抗纤维化/促纤维化双重作用，而且还可作为判断IPF预后的生物标志物[26]，因此通过研究T淋巴细胞，有望能够找到IPF治疗的潜在靶点。
既往认为肥大细胞与调节IgE的过敏反应相关，但目前研究发现肥大细胞与平滑肌细胞或者肌纤维母细胞共同参与了ECM和纤维化增殖[30-31]：IPF患者的肺泡灌洗液中组胺浓度约为对照组的10倍，且肺组织中胰蛋白酶浓度较对照组相比明显升高[30]。干细胞因子(stem cell factor，SCF)是肥大细胞的主要生长和生存因子，具有趋化作用，能协同增强抗原诱导脱粒、细胞因子生成和迁移。Wygrecka等[32]发现，与对照组相比，IPF患者的肺组织和肺成纤维细胞可见SCF明显增加；此外还发现，将提取出来的肺纤维母细胞与肥大细胞共同培养，能够增强SCF的表达。因此，研究者提出探究肥大细胞在IPF患者中免疫机制能为今后治疗IPF的研究提供方向[32]。
3.1.1 吡非尼酮 吡非尼酮是目前明确能够改善患者生存率以及临床症状的药物之一[1]。吡非尼酮能够抑制肺纤维化中的胶原合成以及热休克蛋白47(HSP47)在肺纤维化细胞中表达[33]；吡非尼酮还具有抗纤维化和抗炎症的作用[34]。吡非尼酮[35]能够通过抑制TGF-β介导的SMAD3磷酸化表达，减少纤维细胞增殖和分化。Noble等[36]通过对3个吡非尼酮III期RCT研究进行汇总，研究发现吡非尼酮能减缓肺功能下降、降低死亡率和提高患者生存期，同时还可改善患者临床症状。最近，一项旨在评估吡非尼酮治疗IPF患者成本效益的meta分析[37]再次证实上述观点，但也发现其成本效益较高。
3.1.2 尼达尼布 尼达尼布是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点能够抑制纤维细胞生长因子、血小板源生长因子和血管内皮生长因子，可减轻TGF-β所致的胶原沉积，减轻炎症反应以及防止纤维细胞向肌纤维细胞转化[38]。尼达尼布还可调节MMP-2与TIMP-2之间的平衡[39]。临床研究同样证实上述观点：Richeldi教授将所有尼达尼布的大型RCT试验数据(TOMORROW和INPULSIS-1/2)进行汇总分析[40]后，发现尼达尼布组与安慰剂组相比，具有改善肺功能[尼达尼布组FVC年下降112.4 mL，安慰剂组FVC年下降223.3 mL，相差110.9 mL(95% CI：78.5，143.3)；P<0.000 1]、减低死亡率[HR 0.57(95% CI：0.34，0.97)；p=0.027 4]和明显降低47%的IPF急性加重风险[(95% CI：0.34-0.83)，p=0.004 7]。
3.2.1 QAX576 QAX576是IL-13特异性抑制剂，可抑制肺纤维母细胞释放嗜酸性粒细胞趋化因子(该因子具有募集嗜酸性粒细胞和Th2细胞以及炎症过程的放大作用)以及降低Th2细胞的活性[41]。目前，1项多中心非盲II期临床试验已结束，但结果还未报道，该研究观察IPF患者服用QAX57后，4周内的IL-13水平变化(NCT00532233)。此外，另一项随机双盲临床试验观察QAX576在IPF急性加重患者的安全性、耐受性及有效性，但该研究被提前终止，原因还未报道[42]。
3.2.2 SAR156597 SAR156597为2种IgGs相结合的异四聚体，能特异性地抑制IL-4和IL-13，因而被称为四价双特异性串联Ig(tetravalent bispecific tandem Ig，TBTI)[43]。研究显示同步阻滞这2种细胞因子会抑制Th2型细胞介导的胸腺和活化调节因子(TARC)释放，还会影响Th2型细胞在肺内募集和IL-13及IL-4的生成[44]。当IPF患者使用SAR156597后，TARC呈现剂量依赖性降低。目前1项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验正在进行中，旨在观察SAR156597治疗IPF患者的有效性和安全性(NCT02345070)。
3.2.3 利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种可与B淋巴细胞上CD20结合的单克隆抗体，其抗体由2个重链和2种氨基酸链组成，包括人类IgG同型1/kappa恒定区域和鼠可变区域，利妥昔单抗将其Fab域与CD20+B淋巴细胞结合，通过对补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞不良反应引起B细胞溶解，引发细胞凋亡和抑制细胞增殖。最近，它被建议作为非IPF间质性肺疾病患者补救性措施[45]。尽管它能导致肺纤维化，但是长期使用利妥昔单抗可改善肺功能(动脉硬化性疾病引发[46])以及防止肺功能下降(系统性硬化性[47]和过敏性肺炎引发[45])。1项开放性预实验[48]报道称利妥昔单抗联合糖皮质激素及血浆置换治疗，能够改善IPF急性加重患者的氧合水平。最近，1项II期前瞻性双盲临床试验正在进行中，该研究仅纳入对上皮细胞具有循环自主抗体的患者，通过14天连续服用利妥昔单抗，评估是否会给这一类IPF患者带来获益(NCT01969409)。
3.2.4 IW001 IW00是一种可诱导外周免疫T淋巴细胞耐受的纯牛型V型[Col(V)]胶原口服溶液。Col(V)是一种肺泡间质中的ECM蛋白，内有I型胶原纤维，具有调控纤维生长和保持结缔组织完整性的作用。当胶原纤维的形态组织和ECM发生改变，则会暴露Col(V)表型，从而激活B淋巴细胞。Vittal等[49]研究显示，Col(V)可通过抑制TGF-β通路以及减少炎症因子，发挥其抗纤维化作用。一项I期开放性多中心临床试验[50]也发现Col(V)口服液具有很好的优效性、安全性及耐受性。因此，IW001很有可能是IPF未来靶点治疗药物之一。
3.2.5 PRM-151 PRM-151是人类穿透素-2 (PTX-2)的重组体，PTX-2也被称之为血清淀粉样蛋白P，可抑制循环单核细胞向具有促纤维化性质的纤维细胞以及巨噬细胞分化，从而调节伤口愈合和纤维化[51]。1项随机、双盲临床对照研究[52]显示，IPF患者与健康患者相比，其PTX-2水平较低，服用PRM-151后，PTX-2水平升高，纤维细胞数量较前减少，而且该药具有很好的耐受性和良好的药物动力学。随后，另一项随机、双盲临床研究[53]同样显示出治疗优效性和安全性：当IPF患者服用不同剂量的PRM-151后，其用力肺活量和6 min步行测试值较前明显改善，且无不良反应。目前，1项Ⅱ期临床试验正在进行中(NCT02550873)，旨在评估IPF患者在24周内PRM-151的疗效及安全性。
综上，越来越多的证据表明IPF由于肺泡上皮细胞反复微损伤而使免疫细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和肥大细胞)异常激活，同时分泌的各种细胞因子及趋化因子促使间质细胞增殖，导致EMT的发生和成纤维细胞和肌成纤维细胞异常增殖，最终大量ECM成分沉积，致使肺组织结构重构。目前IPF指南仅推荐尼达尼布和吡非尼酮应用于临床，但二者均因价格昂贵导致临床疗效有限，而今免疫治疗药物QAX576、SAR156597、利妥昔单抗、IW001以及PRM-151在细胞和动物实验以及人体试验上，均显示出治疗IPF的优效性和安全性，但仍需进一步临床试验来证实上述观点。
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progress of immunocyte in idiopathic pulmonary fibrosis
CHEN Qian1, XIONG Xudong2*
(1.Shanghai university of chinese medicine, Shanghai 201201, China; 2.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai university of chinese medicine, Shanghai 200021, China)
abstract:Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF) belongs to chronic progressive interstitial lung disease. The morbility of IPF is increasing with poor prognosis and high mortality year by year. At present, Nintedanib and Pirfenidone have been only recommended by guideline, however both are limited in clinical application because of their high price. The pathogenesis of IPF is not entirely clear. However, immune cells and their interactions play an important role in the pathogenesis of IPF. In this review, it is summarized the function mechanism of immune cells and related medicines of IPF in order to provid basis for further exploration of immunotherapy.
KEY WORDS:immune cells; idiopathic pulmonary fibrosis; medication
中图分类号：R963
文献标志码：A
文章编号：1007-7693(2018)10-1586-05
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2018.10.034
引用本文：陈乾, 熊旭东. 免疫细胞在特发性肺纤维化中的研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(10): 1586-1590.
收稿日期：2017-11-14
基金项目：上海市科学委员会医学引导类科技支撑项目(16401930300)
作者简介：陈乾，男，博士生 Tel:15201889539 E-mail: 15201889539@163.com
*通信作者：熊旭东，男，硕士，博导，主任医师，教授 Tel: 13817885188 E-mail: 13817885188@126.com
(本文责编：曹粤锋)