妊娠期妇女易发生胃肠道类疾病，有流行病学报道，妊娠期妇女胃食管反流的发病率为40%～85%[1-5]。严重的胃肠道类疾病如幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡以及埃氏综合征等需要药物干预的手段来治疗[6]。研究发现，0.6%的孕妇在妊娠期会服用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)[7]。然而，约 50%的孕妇怀孕时缺乏提前计划[8]，因此部分孕妇在使用 PPIs时并没有意识到已经怀孕，无意识的使胎儿接触这些药物。
PPIs是20世纪80年代开始进入临床的药物，并被认为是治疗消化性溃疡疾病的有效药物[9-11]。它们主要是通过抑制胃壁细胞的 H+/K+ATP酶的活性来减少胃酸分泌。相比于另一种治疗胃肠道类疾病的组胺H2受体拮抗剂，PPIs对于胃食管反流起效更快。其中奥美拉唑是PPIs中最常用的一种。
虽然PPIs在非妊娠期人群中的安全性已经得到了广泛认证，但由于妊娠期妇女的特殊性，有必要考察妊娠期使用PPIs对新生儿的影响。先前已经发表了部分样本量有限的研究。对这部分研究进行一个总的归纳和分析将进一步有助于我们评价PPIs中的奥美拉唑在妊娠期使用对新生儿的影响。
1 方法
所选取文献必须是英文文献，且必须满足以下条件：①患者至少在妊娠期前3个月(妊娠早期妇女)使用奥美拉唑；②对照组为未服用奥美拉唑的正常妊娠早期妇女；③研究考察的健康状况包含胎儿以及新生儿，包括先天畸形、流产和早产。
计算机检索以下电子文献数据库：MEDLINE，Embase，all EBM Reviews以及 Pubmed数据库。所检索文献发表时间为1998年至今。检索关键词：proton pump inhibitor，omeprazole，birth defect，fetal abnormality。
由 2名研究者独立进行文献检索，资料提取以及纳入研究的偏倚风险评估，若出现分歧，则进行讨论达成一致意见。所选入文献的质量评估采用经典的Downs-Black量表[12]。
采用RevMan 5.3软件进行meta分析。为了消除连续性数据资料不同测量单位的影响，采用标准化均数差(standardized mean diff erence，SMD)作为效应统计量，并计算其95%CI。采用χ2检验分析纳入研究间的异质性(检验水准 α=0.1)，并结合 I2值定量判断异质性的大小。如果各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；如果各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析，并根据可能导致异质性的因素进行亚组分析。采用依次剔除单个研究的方法进行敏感性分析，以验证结果的可靠性和稳定性。通过漏斗图识别有无发表偏倚。
2 结果
本研究总共检索到 136篇相关文献。通过分析其标题和摘要，排除不包含妊娠期PPIs安全性的研究，共有6篇研究被选入作进一步分析[13-18]。在这6篇研究中，有3篇为前瞻性研究，3篇为回顾性研究。纳入研究的平均质量评估得分为(69.5±2.13)%，提示所选文献符合研究标准。纳入研究的基本特征见表1。
共有2 161例暴露于PPIs的病例组和125 723例对照组被选入进行meta分析，采用随机效果模型，结果显示，病例组和对照组新生儿不良率差异无统计学意义，OR=1.07，CI 95%：0.82～1.40，P=0.61，见图1。漏斗图结果见图2。
此外，笔者还对奥美拉唑的安全性进行了二次评价，共有728例病例组和2 676例对照组被选入进行meta分析，采用随机效果模型。结果显示，病例组和对照组新生儿不良率差异无统计学意义，OR=0.98，CI 95%：0.61～1.59，P=0.94，结果见图3。
表1 纳入研究的基本特征及质量评估
Tab. 1 Basic characteristics and quality assessment of the included research
注：OMPZ，将奥美拉唑数据用于二次分析；Pre，早产儿(妊娠期<37周)；SA，自发性流产。
Note: OMPZ, omeprazole data were used for quadratic analysis; Pre, preterm infants (<37 weeks of pregnancy); SA, spontaneous abortion.
图1 PPIs组和对照组新生儿不良率比较的meta分析
Fig. 1 Meta-analysis between PPIs group and control group
图2 纳入文献的漏斗图
Fig. 2 Funnel plot of meta analysis
3 讨论
本研究基于2 161例PPIs病例和125 723例对照试验结果，综合分析发现，妊娠期初期服用PPIs，并不会提高新生儿不良率。并且本研究中置信区间相对较窄(个体变异性相对较小)，提示缺乏显著性差异不与二类错误有关(即该统计结果避免了因数据样本变异性较大引起的结果偏差)。此外，二次评价还发现作为PPIs中最常用的奥美拉唑，也不会提高新生儿不良率。漏斗图结果提示并不存在发表偏倚，并且所纳入的研究并不是无序的。在2013年美国胃肠病学院(ACG)发布的《胃食管反流病诊断和治疗指南》中表明，如果有临床适应证，PPI对于妊娠患者是安全的(推荐等级：酌情；证据水平：中)[19]。
图3 奥美拉唑组和对照组新生儿不良率比较的Meta分析
Fig. 3 Meta-analysis between OMPZ group and control group
目前已有一些基础研究探索PPIs的潜在致畸性，包括奥美拉唑。与笔者的结果相似，也并没有发现PPIs具有增加新生儿致畸的风险[20-25]。早期已有数据量相对较少的meta分析研究也发现，新生儿暴露于PPIs并不会提高新生儿不良率，该研究OR=1.18，CI 95%：0.72～1.94[25]。因此，本研究结合之前文献，证实妊娠期使用奥美拉唑是比较安全的。由于目前PPIs已经被认为是治疗胃食管反流的首选药[26-27]，本研究结果具有较大的临床意义。
本研究虽然选入的文献样本量较少，但经过分析结果提示，奥美拉唑在治疗妊娠早期严重的胃肠道类疾病如胃食管反流病、幽门螺杆菌感染和十二指肠溃疡对新生儿/胎儿是相对安全的。当然，如同所有治疗药物一样，最安全的做法是在孕期，尤其是早孕期避免使用奥美拉唑。而且，目前已知对新生儿风险低，但有必要进行长期的随访研究，以积累更多有价值的数据。
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