表1 房颤患者CHA2DS2-VASc评分表
Tab. 1 CHA2DS2-VAScscale of patients with atrial fibrillation
林美钦1，钱皎2，宋洪涛1*
(1.福州总医院药学科，福州 350025；2.第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)
摘要：目的 探讨房颤伴急性冠脉综合征的抗栓治疗策略。方法 1例46岁房颤合并冠心病的男性患者，房颤卒中风险低危，入院期间未给予抗凝治疗，后出现急性脑梗塞。通过提阅部分指南及文献，分析CHA2DS2-VASc评分为1分，并伴急性冠脉综合征患者的不同抗栓治疗策略方案及其优劣。结果 文献提示，CHA2DS2-VASc评分为1分出血低危患者，建议尽早服用抗凝药。双联抗栓(华法林+氯吡格雷)能够有效抗栓并且降低患者出血风险，因此需根据患者的具体情况，尽快将三联调整为双联抗栓(1~3个月内)，保证患者疗效的情况下，降低患者出血风险。结论 临床上遇到相关患者需充分评估患者的出血及血栓风险，制定个体化的抗栓治疗策略。
关键词：房颤；急性冠脉综合征；抗栓；CHA2DS2-VASc
患者，男性，46岁，感胸闷、憋气2月余入院，多于睡觉平躺时出现，伴有大汗。坐起后数分钟即可缓解。生命体征平稳，心界稍大。心律绝对不齐，脉搏短绌，第一心音强弱不等，未闻及早搏，心音可，各瓣膜区听诊未闻及病理性杂音，双下肢凹陷性水肿。既往病史、家族史及个人史无特殊。入院诊断：胸闷待查：冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定型心绞痛？心功能Ⅳ级(NYHA分级)；心房纤维颤动。辅助检查：BNP(1 860 pg·mL-1↑)，肌钙蛋白(0.075 ng·mL-1↑)。肌红蛋白正常。CKMB：37 U·L-1↑。肝功能：ALT 156 U·L-1↑，AST 90 U·L-1↑。LDH 375 U·L-1↑，γ-GT 221 U·L-1↑。血常规、生化、肾功能、电解质等均正常。凝血：纤维蛋白降解产物：39.6 μg·mL-1，血浆D-二聚体：10.03 μg·mL-1。心电图示心房颤动。
治疗过程：患者入院后予地高辛强心、呋塞米、螺内酯利尿、贝那普利抑制心肌重构、美托洛尔控制心室率等抗心衰治疗，常规阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板及瑞舒伐他汀调脂改善冠心病。入院第3天下午1点左右，患者家属诉患者反应减慢，言语不利，突发头晕、呕吐。详问家属病史，患者最早发病于早晨6点多，头晕、呕吐2.5 h余，无视物重影，无饮水呛咳、困难。查体：生命体征平稳。神清，部分混合型失语，查体尚合作，余神经系统查体无特殊异常。诊断急性脑梗塞。急诊脑CT示未见明显异常，可排除出血性卒中可能。因本文仅对初始抗栓治疗进行探讨，对后续治疗未作详述。
患者中年男性，房颤诊断明确，有心衰表现，无高血压、糖尿病、血栓疾病等病史，根据CHA2DS2-VASc评分见表1，患者得分为1分(充血性心衰)，患者卒中风险低危。
表1 房颤患者CHA2DS2-VASc评分表
Tab. 1 CHA2DS2-VAScscale of patients with atrial fibrillation
注：表中“血管疾病”指的是患者既往是否存在心肌梗死、外周动脉疾病或主动脉斑块等疾病。
Note: “vascular disease” in the table refers to the presence of myocardial infarction, peripheral arterial disease, or aortic plaque in the patients.
2.1 CHA2DS2-VASc评分1分时的抗凝建议
对于CHA2DS2-VASc评分为1分时是否使用抗凝药，不同指南有不同的推荐。2012年ESC房颤治疗指南[1]提到，对于CHA2DS2-VASc分数=1的患者，基于出血并发症的风险和患者的倾向，应考虑口服抗凝药治疗如下：剂量校正的维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)(INR2-3)或直接凝血酶原抑制剂(达比加群酯)或口服Xa因子抑制剂(如利伐沙班，阿哌沙班)。2014年NICE房颤诊疗指南[2]推荐，若房颤患者年龄<65岁，且除性别因素外无其他风险因素，勿使用卒中预防性治疗，CHA2DS2-VASc评分系统下标准为男性评分0分，女性1分(Ⅰb，Ⅱ)；对于男性房颤患者，若评分为1分，考虑使用抗凝治疗，注意评估出血事件风险(Ⅰb，Ⅱ)。但2014年美国心房颤动管理治疗指南[3]却推荐，CHA2DS2-VASc评分为1分的非瓣膜病房颤患者，可以考虑不抗凝或用口服抗凝剂或阿司匹林治疗(Ⅱb，C)。2015中国心房颤动患者卒中预防规范[4]推荐，如果评分≥2，建议抗凝治疗，评分为1分，根据获益与风险衡量，可采用口服抗凝药或阿司匹林或不用抗栓药物，优选抗凝治疗。
综上所述，对于CHA2DS2-VASc评分为1分的患者，欧洲及英国的房颤指南均推荐应使用口服抗凝药预防卒中，而美国及中国的房颤诊疗指南则并未推荐一定要使用口服抗凝药，可选择阿司匹林或不用药。显然，对不同的患者，除了考虑CHA2DS2-VASc评分，还要结合患者实际情况，包括疾病状态、凝血指标等，注意评估出血事件及血栓事件的风险。
患者既往无房颤病史，无基础性心脏病，为非瓣膜性的初发房颤，CHA2DS2-VASc评分为1分，为卒中低危风险，HAS-BLED出血评分为1分，出血风险较低。但患者凝血指标提示高凝，可考虑给予患者抗凝治疗。对于中国患者来说，中、低强度华法林抗凝治疗就有较好的抗凝效果[5]，因此可建议给予患者低强度抗凝。
2.2 房颤合并急性冠脉综合征抗栓治疗的指南推荐
2014ESC/EACTS心肌血运重建指南[6]中对需要服用口服抗凝药患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术抗栓治疗中推荐，对于有明确口服抗凝指征患者(例如房颤患者CHA2DS2-VASc评分≥2，静脉血栓栓塞、左室血栓或植入机械瓣等)，推荐口服抗凝+抗血小板治疗(Ⅰ，C)。2015ESC发布的非ST段抬高型急性冠脉综合征指南[7]中关于非ST段抬高型ACS患者联合使用抗血小板药物和抗凝药物的若干建议中提到，对于有确切口服抗凝药物(OAC)使用指征的患者，建议在抗血小板治疗的基础上添加OAC(Ⅰ，C)。
有抗凝指征患者PCI术后短期内应给予三联抗栓治疗。上述指南中的建议推荐等级均为C，表明主要源于专家意见而非随机试验的结果，阿司匹林是急性冠状动脉综合征(ACS)和PCI治疗的基石，P2Y12拮抗剂氯吡格雷用来预防支架内血栓，维生素K拮抗剂主要用于卒中的预防。而三联抗栓的疗程主要取决于出血的风险和支架的类型。
另外，需要实施PCI手术的房颤(atrial fibrillation，AF)患者中主要是80岁以上、合并症多的老年人群，而这些人群在多数随机试验中常常被除外或占有很少的比例，因此，目前的指南是否适合这组人群仍是一个问题。老年AF患者CHA2DS2-VASc评分偏高，但应用VKA时出血的风险也高，尤其是年龄>55岁、女性、肾小球滤过率低于60 mL·min-1、合并贫血、PCI术前48 h内应用低分子肝素以及同时应用Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂和主动脉内球囊反搏术的患者。对这组患者不仅要预防大出血事件，对非大出血的发生也不能忽略，因很可能由于表浅或外伤出血而中断抗血小板治疗，导致随后的如支架内血栓形成等血栓事件的发生，结果也相当具有风险。对大出血风险的预测，最著名的是HAS-BLED出血评分系统[8]，主要是针对OAC治疗下的AF患者，高危因素包括：高血压、卒中、肾脏疾病、肝脏疾病、既往大出血史、65岁以上老年人、波动的INR值、诱发出血药物的应用以及每周的饮酒量。尽管有研究[9]表明HAS-BLED及其他一些出血评分系统对AF患者PCI术后的大出血事件预测并无作用，但临床上仍需对患者出血的可能性有所掌握，而非盲目加用抗凝药物，引发严重出血的不良后果。
鉴于三联抗栓的出血风险，适时调整为双联抗栓更为必要。
2.3 VKA与氯吡格雷双联抗栓降低出血风险
据报道，每年三联抗栓治疗的出血率多达45%，大出血风险、输血频率和病死率均增加，三联抗栓策略缺乏前瞻性研究的证据，直到WOEST研究[10]结果的出现，才证明三联抗栓治疗的出血风险超过治疗获益，并给出新的优选策略，即VKA联合氯吡格雷。WOEST[10]是一项随机、开放、意向性治疗试验，573例患者服用VKA并接受PCI治疗后，被随机分配到三联治疗组(VKA、氯吡格雷和阿司匹林)和二联治疗组(VKA和氯吡格雷)，结果表明，口服VKA的患者在PCI术后，二联治疗组出血的并发症发生率低于三联治疗组50%以上。据此，2014年美国指南[3](美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会年会(ACC)/美国心律学会(HRS))及以上2个指南[6-7]均推荐，VKA联合氯吡格雷可用于预防AF患者PCI术后血栓栓塞事件(Ⅱb级证据水平，B级推荐)。
另外，还有许多其他试验也证实了在AF患者支架术后VKA联合氯吡格雷的有效性和安全性。一项是前瞻性非随机的AFCAS试验[11]，入选了975例患者，分为VKA+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓组，阿司匹林+氯吡格雷双联抗栓组(dual antiplatelet therapy，DAPT)及VKA+氯吡格雷双联抗栓组，比较1年后三联治疗、DAPT和VKA联合氯吡格雷的效果，结果表明，主要不良心血管事件及出血事件在3组中均无显著性差异。国内陆文彬等[12]的一项回顾性研究，入选冠状动脉支架置入术的AF患者228例，根据患者术后的抗栓方案分为三联抗栓治疗组(TT组VKA+阿司匹林+氯吡格雷，120例)和二联抗栓治疗组(DT组VKA+氯吡格雷，108例)，2组AF患者均在冠状动脉支架置入术后6~12 h内开始行不同的抗栓治疗方案，90 d内TT组总出血事件发生率显著高于DT组(18.3%比6.5%，P=0.007)，高HAS-BLED评分及3支血管病变均与患者的早期出血事件显著相关。90~360 d TT组总出血事件发生率仍高于DT组(24.2%比11.1%，P=0.010)，TT组和DT组主要不良心血管事件的发生率比较，差异无统计学意义。
综上所述，与三联抗栓治疗相比，VKA结合氯吡格雷的二联抗栓治疗显示了良好的安全性和有效性。因此，对于长期口服VKA的患者PCI术后联合氯吡格雷是理性的选择。
临床药师基于以上考虑，且患者年纪不大，既往无胃肠道疾病，出血风险较低，入院时建议医师可低分子肝素抗凝联合双联抗血小板治疗，手术前停用低分子肝素，术后若确诊冠心病可再加用华法林联合阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗1~3个月，后改为华法林联合氯吡格雷双联抗栓。但医师考虑对于CHA2DS2-VASc评分1分的中国患者，抗凝治疗并非必需，且患者年龄尚轻，入院冠心病尚未确诊，预择期行冠脉造影，已根据指南给予双联抗血小板治疗，认为无必要在PCI术前给予患者三联抗栓治疗。因医师对联合抗凝的三联抗栓策略出血风险的担忧高于卒中风险，未予采纳药师建议。这可能是患者出现卒中的原因之一。
CHA2DS2-VASc评分1分的房颤合并急性冠脉综合征的出血低危患者，可降低对其出血风险的担忧而应更多地将关注点放在卒中风险上，可推荐至少应用一段时间的三联抗栓治疗(1~3个月)。后改为华法林联合氯吡格雷直至1年。当然，在具体的临床工作中，除了要考虑患者的卒中及出血风险，也需充分考虑患者的冠脉病变情况，支架类型及再梗死等，从而制定个体化的抗栓治疗策略。
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(本文责编：李艳芳)
LIN Meiqin1, QIAN Jiao2, SONG Hongtao1*
(1.Department of Pharmacy,Fuzhou General Hospital, Fuzhou 350025, China; 2.Department of Pharmacy, Changhai Hospital, Shanghai 200433, China)
ABSTRACT：OBJECTIVE To study the antithrombotic strategy of atrial fibrillation(AF) combine with acute coronary syndrome (ACS). METHODS One male patient of atrial fibrillation combine with coronary heart disease (CHD) at age of 46 was at a low risk of stroke. Anticoagulant was not given, but stroke happened. By referring to some of the guidelines and literature, analyzed the different antithrombotic strategies and their advantages and disadvantages in patients with acute coronary syndrome with CHA2DS2-VASc score of 1. RESULTS The literature suggests that patients of 1 score of CHA2DS2-VASc with low risk of bleeding should be given anticoagulant. Warfarin + clopidogrel could effectively reduce the risk of bleeding in patients with antithrombotic. Therefore, dual antiplatelet therapy should be adjusted to triple clopidogrel in 1-3 months according to the specific circumstances of patient as soon as possible. CONCLUSION Bleeding and thrombosis shall be fully concerned, and of individual antithrombotic therapy strategy will be developed accordingly.
KEY WORDS：atrial fibrillation; acute coronary syndrome; antithrombotic; CHA2DS2-VASc
中图分类号：R969.3
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2017)09-1330-04
DOI：10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.09.025
引用本文：林美钦, 钱皎, 宋洪涛. 一例房颤合并冠心病患者初始抗栓治疗策略及文献复习[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(9): 1330-1333.
作者简介：林美钦，女，硕士，初级药师 Tel: (0591)22859783 E-mail: linmeiqin35@163.com
*通信作者：宋洪涛，男，博士，主任药师，博导 Tel: (0591)22859459 E-mail: sohoto@vip.163.com
收稿日期：2016-09-28