·临 床·
汪凤梅1，王灵杰2
(1.浙江大学医学院附属妇产科医院，杭州 310006；2.浙江省嵊州市人民医院，浙江 嵊州 312400)
摘要：目的 考察抗甲状腺药物甲巯咪唑(methimazole，MMI)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)在妊娠期、哺乳期使用的安全性。方法 查阅文献，以近几年国内外代表性的大型研究、指南为依据，进行分析、整理和归纳。结果 早孕期暴露于抗甲状腺药物出生缺陷发生率增高，随访到2岁的大型研究显示，PTU暴露的儿童缺陷发生率8.0%，主要在面部和颈部有畸形。MMI/卡比马唑(carbimazole，CMZ)暴露的儿童缺陷发生率9.1%，常见鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐疝、脐肠系膜管异常和发育不全。母亲孕早期MMI/CMZ向PTU转换的儿童缺陷发生率10.1%，主要与泌尿系统畸形相关。未暴露儿童缺陷发生率 5.7%。致畸的高风险阶段在妊娠 6～10周。哺乳期妇女服用中等剂量的 PTU(＜300 mg·d-1)或MMI(20～30 mg·d-1)都是安全的。结论 MMI和PTU与出生缺陷相关，但畸形谱不同。为减少婴儿的药物暴露量，抗甲状腺药物应分次在母乳喂养后服用。
关键词：抗甲状腺药物；丙基硫氧嘧啶；甲巯咪唑；妊娠期；哺乳期；安全性
妊娠期甲状腺功能亢进(简称甲亢)是产科内分泌疾病中的常见病之一，主要是甲状腺激素分泌过多引起的。甲亢最常见的原因是格雷夫斯病(Graves’ disease， GD)，又称毒性弥漫性甲状腺肿，是由甲状腺介导的器官特异性自身免疫性疾病。在孕妇中，甲亢的发生率是0.2%～0.3%，其中GD占 85%[1]。妊娠期甲亢导致多项严重的母婴并发症，对于孕妇可导致流产、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象、胎盘早剥等；对于新生儿可导致新生儿甲状腺异常、早产儿、足月小样儿、死胎、宫内发育迟缓，甚至通过胚胎影响到后期成人疾病的发展等[2]。因此早期对妊娠期甲亢患者进行干预对孕妇及胎儿具有重要意义。
孕妇甲亢的首选治疗是抗甲状腺药物(antithyroid drug，ATD)，ATD用于妊娠期甲亢的治疗已有70多年的历史，国内外指南都首先推荐丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲巯咪唑(mathimazole，MMI)，FDA对其分类均为D类药物，都能通过胎盘影响胎儿，但通过胎盘的量多少有别。PTU蛋白结合率高，胎盘通过率低于MMI，且PTU半衰期为1～2 h，相对MMI半衰期3～8 h要短，透过胎盘量和乳汁中含量较少。然而文献表明两者引起胎儿/新生儿甲状腺机能减退的风险相似[3]。在不良反应上，PTU可造成严重的肝细胞损害，甚至导致肝衰竭至患者死亡[4]。MMI的不良反应主要报道有粒细胞缺乏、肝功能损害、皮疹、周围神经炎等，一般较轻微，尚未见致死性肝衰竭报道[5-7]。
目前ATD的妊娠安全性越来越受到关注。为进一步明确MMI和PTU早孕中使用的安全性，笔者以“妊娠期甲亢，抗甲状腺药物，丙基硫氧嘧啶，甲巯咪唑，安全性”及“抗甲状腺药物，致畸性”等关键词组合检索了 Pumbed，CNKI，维普，万方等数据库，阅读了摘要及全文，以及提到的相关文献。最为代表的是丹麦和日本进行的大型研究。由于随访时间不同，两者致畸率有差异。总的结果表明传统的PTU是安全的，MMI是致畸的观念受到了挑战。
丹麦 Andersen等[8]研究评估了孕早期暴露于ATD和未暴露于ATD的儿童2岁之前诊断的出生缺陷。包括从1996年至2008年出生的817 093名儿童，确定564名在早孕期暴露于PTU的婴儿，1 097名暴露于 MMI[或卡比马唑(carbimazole，CMZ)]的婴儿，159名暴露于PTU和MMI的婴儿和811 730名非暴露对照群体。结果发现妊娠早期暴露于MMI或PTU都可能引起胚胎发育异常，畸形率PTU组8.0%，MMI组9.1%，MMI和PTU组10.1%，非暴露组5.7%。与PTU显著相关的发育异常主要为面部和颈部区域异常及泌尿系统缺陷(颈面部3人，耳廓前窦/囊肿和瘘管1人；泌尿系统 5人，主要为肾积水和巨型输尿管的单个囊肿等)，循环系统缺陷也有增高，有10个孩子被诊断为循环系统畸形(包括心脏间隔缺损，肺动脉瓣、肺动脉狭窄和动脉导管未闭)，但与非暴露组相比没有达到显著性差异。MMI组鼻后孔闭锁，食管闭锁，脐疝，脐肠系膜管异常和发育不全是常见的，类似于之前的报道。此外MMI组循环系统(26人，其中心脏间隔缺损15人)、眼睛(6人)和泌尿系统(9人)缺陷也显著增加。孕早期暴露于 MMI和PTU治疗转换的159名儿童中有16人为出生缺陷，畸形包括：鼻后孔闭锁，室间隔缺损，耳部和颈部畸形，单侧睾丸未降，单侧胯骨脱臼，耳前静脉窦、囊肿，肾积水，阴唇黏连，泪管狭窄等。其中149名是从MMI转为PTU治疗，13人出生缺陷；10名从 PTU治疗转为 MMI治疗，3人有出生缺陷(孕4、5周转为MMI治疗)，分别为食管闭锁(MMI相关性)、副手指，肢体缺陷(非ATD相关性)。
丹麦研究中共723例PTU暴露的孕妇中1例母亲发生了肝衰竭。不同的抗ATD药物出生缺陷类型不同的事实可能表明，出生缺陷是由ATD治疗引起的，而不是由甲状腺功能异常引起的。在丹麦研究中怀孕开始MMI转变为 PTU的一小群妇女中，出生缺陷没有改善的迹象，部分原因是纳入研究的孕妇转换治疗的时间段在末次月经的第24～69天，中位时间为44 d，已经到了致畸敏感期。这也说明在计划怀孕前转向PTU治疗的重要性。同时需要更多的研究来评估PTU的致畸潜力、甲状腺功能障碍在早期妊娠中的作用、早期妊娠从MMI到 PTU治疗转变的结果。此外丹麦专家还建议：如果ATD治疗已经超过6～12个月，近期甲状腺功能测试正常，在器官发生的关键时期，停止ATD治疗，密切观察，在前3个月，每周测试1次甲状腺功能。如果需要ATD治疗，应使用PTU，因为PTU治疗后的出生缺陷相对轻微。
Yoshihara等[9]审查了6 744日本妇女GD的怀孕结果，进行了荟萃分析。确定了 1 426名接受MMI治疗的妇女，1 578名接受PTU治疗的妇女和2 065名在怀孕前3个月没有接受药物治疗的妇女，产后第 1次门诊登记的结果显示缺陷率在MMI组为4.1%，PTU组为1.9%，未治疗组为2.1%。妊娠早期暴露于MMI将使皮肤发育不全、食管或肛门闭锁、鼻后孔闭锁、脐肠系膜导管异常等发生风险显著升高。与对照组相比增加2.0%的出生缺陷。PTU组出现的出生缺陷包括肠道畸形、肾积水、位置反转等。1例新生儿肝炎，其淋巴细胞对PTU的免疫反应为阳性，由此得出这是1例由PTU诱导的新生儿肝脏毒性的病例[4]。
同时Clementi等[10]利用病例对照的流行病学方法来研究出生缺陷问题，在畸形分析中，发现了位点反转，肾发育不良和心脏流出道缺陷与产前PTU暴露相关，MMI与鼻后孔闭锁和脐疝相关。
Laurberg等[11]进行了致畸时间窗和致畸剂量的研究，通过回顾性分析妊娠早期ATD暴露的时间段和出生缺陷之间的关联，表明高风险主要在妊娠 6～10周，但也不排除有例外。MMI和 PTU在早孕中的使用可能导致2%～3%的出生缺陷。
ATA指南建议：服用中等剂量的 ATD(PTU＜300 mg·d-1，MMI＜20～30 mg·d-1)对于哺乳期母亲及婴儿是安全的，考虑到PTU的肝脏毒性，首选MMI。服用ATD治疗的患者，都可在其母乳中检测出低浓度的 MMI或 PTU。PTU少量(0.025%)转移到乳汁中[12]。MMI在乳汁中的量等于母亲血清中的MMI水平[13]，由于PTU在母乳中的浓度较低，哺乳期选择PTU治疗数十年。最近的研究表明，接受MMI治疗的母亲母乳喂养的儿童身体发育，智力评分和甲状腺状态与健康儿童的相似。由于PTU可能会对母婴产生严重肝毒性(大多数这些病例是特异性的，与剂量无关，并且呈现潜在的发生期，没有生物标志物可以预测肝损伤[14])，故哺乳期患者首选 MMI治疗，PTU作为二线药物。ATD应分次在哺乳后立即服用，过3～4 h再进行下一次哺乳，以减少新生儿摄入剂量，同时要定期监测婴儿的甲状腺功能[15-16]。
因为研究方法、样本量、随访时间差异，也导致了ATD暴露出生缺陷率的差异，如丹麦研究缺陷登记观察到 2岁，日本研究缺陷登记为产后第 1次产检，因此丹麦研究缺陷率相对较高。但总的趋势是MMI致畸率和严重程度略高于PTU，而PTU不良反应严重，在丹麦和日本的2项研究中都发现了PTU严重的肝脏毒性。怀孕期间甲亢没有治疗使母亲和胎儿面临的危险与风险超过ATD导致的风险[17]，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南建议在孕早期使用 PTU，并在怀孕的其余时间切换到MMI[18-20]，但这种方法的好处和实用性尚需更多的研究证实[21-22]。
综合文献对于抗甲状腺药物致畸性和不良反应的报道：①对于怀孕之前的甲亢患者，为避免抗甲状腺药物的不良影响，建议怀孕前进行碘治疗或外科治疗，碘治疗后至少避孕半年；②对于坚持选择药物治疗的患者，在备孕阶段改为PTU，如治疗时间较久，超过6～12个月，近期甲状腺功能稳定，经内分泌科医师评估后，发现怀孕后，立即报告内分泌科医师，在前 3个月尽可能停止服药，密切观察，3个月之后转为MMI治疗；③服用MMI期间怀孕，早期发现(孕5周前)，经内分泌科医师评估后如不能停止服药，可考虑转为PTU治疗，晚期发现，鉴于转换治疗受益的不确定性，不建议再转换为PTU。
妊娠期和哺乳期ATD主要为PTU和MMI，两者均可以通过胎盘和乳汁。孕早期MMI和PTU都有致畸风险，MMI致畸风险和致畸严重程度高于 PTU，因此，为减少出生缺陷，孕前及孕早期最好在内分泌医师评估下停止ATD治疗，如不能停止则怀孕之前改为PTU，中晚期改为MMI。哺乳期女性服用PTU或MMI都是安全的，考虑PTU严重肝毒性，推荐首选MMI(每日30 mg以下)，PTU为二线治疗药物。ATD应分次在哺乳后立即服用，过3～4 h再进行下一次哺乳。
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Evaluation the Safety of Methimazole and Propylthiouracil in Pregnancy and Lactation
WANG Fengmei1, WANG Lingjie2
(1.Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310006, China;2.Shengzhou People’s Hospital, Shengzhou 312400, China)
ABSTRACT:OBJECTIVE To investigate the safety of methimazole(MMI) and propylthiouracil(PTU) in pregnancy and lactation. METHODS The literatures were reviewed and summarized based on the large-scale representative studies and guidelines in recent years. RESULTS Both MMI/carbimazole(CMZ) and PTU or shift between MMI/CMZ and PTU in early pregnancy were associated with an increased ration of birth defects. The prevalence of birth defects was high in children before 2 years old (PTU, 8.0%; MMI/CMZ, 9.1%; MMI/CMZ and PTU, 10.1%; nonexposed, 5.7%). MMI/CMZ and PTU were associated with urinary system malformation, and PTU with malformations in the face and neck region. Choanal atresia, esophageal atresia,omphalocele, omphalomesenteric duct anomalies, and aplasia cutis were common in MMI/CMZ-exposed children. The relative high risk is confined to gestational weeks 6-10. MMI at doses up to 20-30 mg·d-1was safe for lactating mothers and their infants. PTU at doses up to 300 mg·d-1was a second-line agent due to concerns about severe hepato-toxicity. CONCLUSION Both MMI/CMZ and PTU are associated with birth defects, but the spectrum of malformations is different. Antithyroid drugs should be administrated following a feeding and in divided doses.
KEY WORDS:antithyroid drugs; propylthiouracil; methimazole; pregnancy; lactation; safety
REFERENCES
中图分类号：R969.3
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2017)12-1747-04
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.12.023
引用本文：汪凤梅, 王灵杰. 妊娠期哺乳期妇女抗甲状腺药物的安全性评价[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(12)： 1747-1750.
基金项目：浙江省人口计生委(JSW2013-A010)
作者简介：汪凤梅，女，硕士，副主任药师 Tel： (0571)89991148 E-mail： fmwang@zju.edu.cn
收稿日期：2017-02-28
(本文责编：曹粤锋)