王甜甜1，王成坤2，韩峰2*
(1.浙江大学医学院附属邵逸夫医院下沙院区，杭州 310018；2.浙江大学药学院，杭州 310012)
摘要：卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是卒中后神经精神并发症中最常见的一种，在中国大陆卒中患者中的发病率>40%，对卒中患者的肢体功能恢复、脑功能改善、生活质量等均有不利的影响，同时增加了卒中的致残率和致死率。但迄今为止针对PSD的发病机制尚无明确定论，其过程可能涉及到了炎症免疫系统、单胺类神经递质系统、氧化应激和神经营养因子等诸多因素。临床发现药物干预对PSD的治疗、预防均有较好的效果，并且可能有助于卒中患者肢体功能和认知水平的恢复，但研究证据仍不足以支持常规使用药物对PSD进行预防。由此，PSD进一步的发病机制研究及相关的生物标志物筛查将为制定合理的药物治疗方案提供依据。本文对PSD的发病机制、药物治疗现状以及PSD潜在生物标志物等的研究进展进行综述。
关键词：卒中后抑郁；机制研究；药物治疗；生物标志物
缺血性脑卒中是指由于脑供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞诱发的脑组织缺血损伤疾病的总称，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点，而且随着社会老龄化进程，该病的防治形势更加严峻[1]。其后遗症包括肢体功能损伤、精神异常和血管性认知障碍等，其中相当数量的卒中后患者伴有抑郁、焦虑、疲乏和情感淡漠等神经精神并发症[2]。但是，针对这类并发症的发病机制研究较少，治疗方案尚缺乏确凿的科学依据，严重影响了患者的生活质量和卒中后恢复。
卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是卒中后神经精神并发症中最常见的一种，中国大陆卒中患者在卒中发生一年内表现出临床抑郁症状的概率>40%[3]。抑郁症状的并发妨碍了卒中患者的肢体功能恢复，损害认知功能，降低社会参与度和生活质量，增加自杀率[4]。此外，PSD还在很大程度上加重照护者的经济负担和心理压力，同时增加社会医疗资源的使用和经费开支。
一般认为，抑郁的发生与心理状态、社会情感等多方面因素相关，但是研究发现PSD还与卒中严重程度、功能认知损伤有关。这种关联性促使研究人员不断探索是否存在潜在的病理生理学因素引发了卒中患者中较高的抑郁发生率。此外，随着抑郁症发病机制研究的深入，其诱发因素已不再局限为单胺类递质范围。近年，PSD其他方面的机制研究也在同步进行，包括炎症免疫系统激活与丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic- pituitary-adrenal axis，HPA)的异常、氧化应激、神经营养因子、遗传学因素等。
PSD常用的治疗方法包括抗抑郁药治疗、心理疗法、手术治疗、电休克疗法等，其中抗抑郁药物治疗为目前临床最常用的方法。选择性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)由于具有良好的疗效和安全性，为临床治疗PSD最常用的一类抗抑郁药。此外，部分研究发现抗抑郁药在降低卒中患者抑郁发生率的同时，可以促进认知功能的恢复。因为PSD的临床症状表现严重程度不一，常常被临床所忽视。考虑到药物安全性的问题和药物对认知功能恢复的促进作用仍需进一步研究，目前针对PSD的防治，仍存在较大的争议，国内尚没有明确的治疗指南将抗抑郁药纳入常规方案中。
基于PSD防治的现状，临床近些年来更着重筛查PSD高风险患者，以期有针对性的对此类患者进行早期治疗。目前主要将患者因素与抑郁量表或健康问卷相结合对卒中患者进行评估，尚缺乏高效、特异的生化指标。由此，深入研究PSD的发病机制并筛查相关的生物标志物将为制定合理的药物治疗方案提供科学依据，具有一定的临床意义。
综上所述，本文对PSD的病理机制和现有药物治疗方法进行总结，同时结合PSD潜在生物标志物的研究现状，以期为后续PSD的基础研究和临床治疗提供依据。
缺血性脑卒中往往伴随着促炎因子的大量释放，过度活化HPA。抑郁症的炎性假说认为，应激刺激引发炎症过程，进而使5-HT系统和HPA轴的正常生理功能发生异常改变，最终导致抑郁症的发生[5]。因此，PSD的病理机制可能与卒中引发的炎症过程相关。Nguyen等人研究发现在内源性免疫系统中起关键作用的补体和凝血系统与PSD症状的发生有关[6]。PSD大鼠海马中发现了肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、IL-1β和促皮质素释放因子的表达增加，同时发现在PSD中促皮质素释放因子和TNF-α信号通路之间相互影响[7]。此外，研究发现下丘脑的内源性大麻素受体(cannabinoid receptors，CB)与PSD的发生相关[8]，七氟烷可以通过作用于该受体而产生抗抑郁和焦虑的作用[9]，提示CB2受体可能是治疗PSD的潜在靶点之一。
目前，关于抑郁症发病机制最重要的假说之一为中枢单胺类神经递质系统功能紊乱，该假说认为大脑中单胺类神经递质如5-HT、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine, DA)水平过低诱发抑郁症的发生。与此相关联的是，有研究发现PSD大鼠的额叶和海马区的5-HT、NE和DA的水平显著低于不伴抑郁的卒中组大鼠，这一结果可能与卒中导致的大脑前额叶损伤和基底神经节病变相关[10]。同时，炎症因子也可通过激活吲哚胺2,3-双加氧酶减少5-HT的合成和利用。此外，近年来有学者针对抑郁症提出了单胺类神经递质受体学说，认为NE受体、5-HT受体等单胺类神经递质受体在数量和敏感性方面的改变降低了神经传递功能，从而导致抑郁症的发生。相关研究发现，PSD老年大鼠的病灶周围区域5-HT受体B型mRNA表达显著增加[11]；5-HT受体2C(the serotonin receptor 2C，HTR2C)的基因变异似乎与中国男性PSD的发病机制有关[12]。
大量研究表明，在卒中和抑郁的病理过程中都伴随着氧化/硝化应激的发生[13]，脑缺血引起的脑组织氧化/硝化应激损伤可能介导了PSD样症状的病理进程。在卒中中产生的活性氧引起了神经组织的氧化应激(如脂质过氧化损伤、蛋白氧化和DNA损伤)，这一病理过程诱发了抑郁的发生[14]。核因子E2-相关因子2(Nuclear factor- E2-related factor 2，Nrf2)转录因子抗氧化反应信号通路是一种重要的内源性抗氧化防御系统，调节各种抗氧化相关蛋白的表达[15]。研究发现，Nrf2通路下游的抗氧化物质SOD，硫代巴比妥酸反应物(thiobarbituric acid teaclive substances，TBARS)与GSH和PSD的行为学改变有较强的关联，该结果表明氧化应激与卒中和PSD的病理过程紧密相关[16]。通过蛋白组学的研究发现，在大鼠诱导皮层缺血产生抑郁的过程中，同侧海马区出现了线粒体氧化应激损伤反应[17]。
神经营养因子，特别是脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、血管内皮生长因子，在中枢神经系统的功能发挥中起着重要作用，其通过减少神经元的凋亡、促进神经再生从而保护神经组织免受缺血或抑郁引起的神经元死亡带来的损伤。有研究发现，在PSD大鼠的海马区检测到了BDNF水平的下降，这一变化可能加重认知损伤，但不能反映损伤的程度[18]。此外，一些药物也通过作用于BDNF改善PSD后的学习记忆功能障碍促进神经元再生，相关报道的药物包括西洛他唑、文拉法辛及雌激素治疗等。
针对PSD的遗传学因素研究较多的为调控5-HT系统的5-HT转运体基因连锁多态性区域(The serotonin transporter-linked polymorphic region，5-HTTLPR)。在汉族人群中，PSD患者5-HTTLPR SS型的基因型与PSD的发生呈现明显的正相关，而LL型则呈负相关[19-20]。此结论支持通过筛查5-HTTLPR基因型来评估预测PSD的发生风险，但其敏感性和特异性还需进一步的研究确认。此外，有研究认为BDNF的受体酪氨酸受体激酶B(tyrosine receptor kinase B，TrkB)基因中的单核苷酸多态性位点rs1778929和rs1187323与PSD显著相关[21]。
综上所述，PSD的发病机制可能涉及下述几个过程：缺血性脑卒中诱发促炎因子的大量释放，过度活化HPA轴；损伤前额皮层和前基底节脑干通路，引起中枢单胺类神经递质系统功能紊乱；促使氧化/硝化应激的发生，最终引起神经元的凋亡。在上述过程中，神经营养因子特别是BDNF通过减少神经元凋亡、促进神经元再生改善PSD症状。此外，5-HTTLPR和BDNF受体的基因多态性可能从遗传学的角度揭示PSD的发病机制。但是，目前尚没有一种假说可以解释上述研究结果，也未在临床得到有效证实，因此，PSD的发病机制仍有待进一步研究。
大量临床数据发现抗抑郁药对PSD患者有明显的治疗作用，例如，一项纳入了16项实验、1 655名受试者的循证医学研究发现使用抗抑郁药物治疗PSD患者可以明显改善卒中患者的抑郁症状[22]；Kraglund等人进行的TALOS临床研究表明[23]，SSRI类药物在改善PSD抑郁症状的同时，具有一定的神经保护作用，并且可以预防新的血管事件发生；5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin- norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)类药物度洛西汀可以降低PSD的发生率，改善PSD症状，同时对肢体功能恢复有一定的作用[24]。此外，欧洲[25]和美国[26]指南推荐给PSD患者使用药物治疗，包括SSRIs和三环类抗抑郁药，在最初发病后持续至少6个月的治疗，同时监测其疗效和不良反应。
抗抑郁药主要分为三环/四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、SSRIs和5-HT及SNRIs等。因三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂的不良反应、药物相互作用较多，目前临床常用SSRIs和SNRIs等药物治疗PSD。SSRI类药物选择性抑制突触前膜对5-HT的再摄取，提高神经细胞突触间隙5-HT的浓度，改善抑郁症状，是目前治疗抑郁的一线药物，该类药物主要包括氟西汀、西酞普兰和氟伏沙明等。SNRIs类药物主要通过抑制5-HT及NE再摄取，增加中枢5-HT能神经及去甲肾上腺能神经的功能而发挥抗抑郁作用，对难治性抑郁症的疗效明显优于SSRIs，甚至对多种不同抗抑郁药治疗失败者仍有效，该类药物主要包括文拉法辛、度洛西汀和米那普仑等。
此外其他用于治疗PSD的抗抑郁药物还包括米氮平、曲唑酮等，其中，米氮平主要用于伴随焦虑表型的患者。临床研究发现，一些非抗抑郁药物对PSD也有一定的效果，例如抗利尿激素V2受体选择性激动剂去氨加压素对PSD有一定的治疗作用[27]；乌灵胶囊与其他西药结合可以加强药物的抗抑郁效果[28]。
2.2.1 药物对机体功能恢复的作用 偏瘫是卒中引起的最常见的肢体损伤，针对卒中引起的运动障碍的治疗中，研究较多的为单胺能药物。动物研究和临床研究表明，包括去甲肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能的单胺能药物可能对中枢神经系统损伤的恢复有一定的作用。在动物实验中，NE、阿扑吗啡、氟哌啶醇等可以通过影响脑内的神经递质水平调控卒中后肢体功能恢复的速度和程度；同时在临床试验中发现单胺类药物可能与缺血性脑卒中患者的运动功能恢复有关，此类药物包括安非他命、哌醋甲酯、左旋多巴等[29]。
在诸多研究中，以氟西汀为代表的SSRIs类药物对卒中后运动功能恢复的促进作用引起了更多学者的关注。FLAME研究了118名不伴抑郁但有中、重度运动障碍的卒中患者在每天服用20 mg氟西汀后的运动功能恢复情况，结果表明氟西汀可以改善患者卒中后3个月的功能恢复，并降低患者残疾率[30]。一项纳入了4 059例患者的循证医学评价表明，SSRIs的治疗可以改善卒中患者的自理能力、降低残疾率等[30]。此外，Zittel等研究表明西酞普兰改善了长期偏瘫患者的手指灵活性[31]，还有诸多研究结果支持SSRIs类药物对运动功能恢复的促进作用。
但是，一项近期的meta分析显示，抗抑郁药对PSD患者日常生活能力的改善作用尚存在争议[32]。由此，要证实抗抑郁药对PSD患者功能恢复的作用，既需要相关功能评价指标的科学制定与评估，也需要进一步研究PSD患者功能障碍发生的机制。
2.2.2 药物治疗的安全性问题 虽然药物治疗对PSD患者有明显的治疗作用，但抗抑郁药物因其自身的不良反应导致部分患者对药物耐受性降低，甚至产生严重的不良反应。长期使用药物引起的常见不良反应包括：胃肠道症状、头痛、眩晕和增加肝脏的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平。而有报道称，SSRI类药物可能抑制血小板的聚集[33]，从而增加出血性并发症的风险，甚至引起脑出血。此外，研究还发现SSRI类药物在降低新的心血管事件发生时增加了卒中患者的死亡率[34]。
综上所述，针对抗抑郁药物用于治疗PSD的安全性还存在较大争议，在使用抗抑郁药治疗PSD患者时，必须考虑常见的不良反应，或者对敏感性人群使用更安全的抗抑郁药。因此，临床在用药时应权衡利弊，谨慎使用。
基于PSD的流行病学、临床治疗特点及上述药物安全性考虑，早期预防或治疗PSD具有重要的临床意义。首先，PSD的发生率高、发生时间集中。在意大利53个中心进行的DESTRO调查中，1 064名卒中患者中有36%伴随PSD的发生，其中80.16%发生在卒中后3个月内[35]。其次，PSD发生越早，抑郁症状越明显、比晚发型更易改善，Narushima等研究表明早期治疗对功能恢复的改善作用更加明显且能保持更长时间，他们认为针对与PSD相关的功能损伤的治疗可能存在一个时间相关的治疗窗[36]。再次，目前针对PSD的药物往往对抑郁治疗有一定的作用，却对肢体功能的改善作用有限。最后，PSD在增加患者认知功能损害和降低日常活动能力、生活自理能力的同时，还能促进高血压、糖尿病等疾病的发生、恶化，降低卒中后二级预防治疗的依从性，增加心脑血管事件的复发，从而增加死亡率和自杀风险。综合以上因素，加强对PSD的早期发现和预防具有极其重要的意义及临床参考价值。
虽然，在不伴有抑郁的卒中患者中早期使用抗抑郁药能降低PSD的发生率；但是，目前还没有足够的证据支持在所有卒中患者中常规使用抗抑郁药来预防PSD的发生。相关研究认为，抗抑郁药预防性治疗可以使具有PSD高危因素和抑郁亚临床症状的卒中患者获益[37]。在卒中发生6个月内，患者发生PSD的高危因素可以分为以下2个方面：①卒中引起的危险因素，包括卒中位置(额叶、基底节)、严重的神经损伤和颈动脉狭窄、严重的躯体功能障碍、认知障碍、卒中复发、卒中后生活质量差等；②患者卒中前的危险因素，主要包括性别、抑郁史、卒中史、卒中前的生活压力情况、家族抑郁史、高龄或低龄人群、DA转运体的多态性等。此外，抑郁亚综合征表现为失眠、持续疲劳感、反应迟钝、内疚、低落、反复想到死亡等，可以增加PSD发生的风险[38]。在诸多筛查工具中，因PHQ-9或PHQ-2健康问卷具有高的敏感性和特异性，且5 min内即可完成，故推荐其作为抑郁亚综合征的筛查工具[39]。此外，也有研究设计使用PSD量表(Post-Stroke Depression Scale，PSDS)作为PSD的筛选工具[40]。
综上所述，当患者发生缺血性脑卒中后，应在卒中早期阶段和常规回访中对其进行综合评估，确认该患者为PSD发生高风险人群时，则应当使用适当的抗抑郁药进行预防治疗。
随着对PSD预防和早期治疗重要性的认识，目前临床常结合上述患者因素和抑郁量表或健康问卷筛选PSD高风险人群，尚缺乏特异、高效、敏感的生化检测指标，因此人们越来越关注卒中患者中与PSD相关的生物标志物的研究。PSD生物标志物的研究除为临床提供客观的诊断依据外，还有助于发展个性化治疗方法，并且能进一步推进这一卒中后常见的神经精神并发症的病理机制的解析。目前，已有研究数据表明，在炎症平衡、谷氨酸能神经传递、神经营养因子水平、与PSD相关的遗传易感性、氧化应激等方面均存在一定的病理性变化。
在炎症平衡方面，研究最多的细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IFN-γ、TNF-α和瘦素[41]。研究认为超敏C反应蛋白[42]、瘦素[43]与PSD的发生风险呈正相关，而针对IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IFN-γ、TNF-α与PSD之间关系的诸多研究得出的结果并不一致[41]。这可能是因为卒中引起的炎症过程高度复杂，并且处在动态变化中。卒中后不同阶段涉及到的炎症细胞因子的表达形式不同，且卒中引起的炎症往往导致一些抗炎物质和其他相关分子的释放。综上所述，PSD的发生发展过程中有炎症机制的参与，但针对在不同阶段相应细胞因子的变化情况仍需要进一步研究来确认。
在谷氨酸能神经传递方面，血浆谷氨酸盐和天冬氨酸转氨酶(glutamate oxaloacetate transaminase，GOT)与3个月内PSD的发展存在着密切的关系，血浆谷氨酸盐(>205 μmol·L-1)和GOT是卒中3个月后PSD的独立预测因子[44]。中风后的抑郁症往往伴随着额叶谷氨酸水平的变化，通过磁共振光谱发现，PSD患者的大脑额叶和扣带回前部均出现了明显升高的谷氨酸/肌酸比值，这一变化与抑郁或汉密尔顿抑郁量表(HDRS)评分高的患者有关[45]。这些发现表明，在调控情绪状态的脑区出现了谷氨酸盐介导的兴奋性毒性，这一过程可能与PSD症状的产生有关。
研究发现，神经营养因子水平的降低可以增加PSD发生的风险。卒中发生第1天时，血清BDNF水平≤5.86 ng·mL-1可以预测2周内PSD的发生(敏感性和特异性分别为81%和86%)[46]；入院时血清BDNF的水平≤10.2 ng·mL-1时，可以预测卒中3个月内PSD的发生(敏感性和特异性分别为80.3%和81.8%)[47]。与之对应的BNDF M/M基因亚型和V66M多态性均与PSD的发生相关[48]。此外，也有报道在PSD患者、卒中患者、抑郁症患者和健康人群中，血管内皮生长因子受体、胎盘生长因子和类胰岛素生长因子水平均有显著差异[49]。
在遗传易感性方面，除上述提到的5-HTTLPR SS型基因、BNDF M/M基因亚型和V66M多态性与PSD发生相关外，研究还发现APOE rs429358型多态性与PSD症发生的风险增加有关，而APOE rs429358-C等位基因可能会损害卒中后神经功能的恢复[50]；患者神经肽Y mRNA的表达水平可以区分不同类型的抑郁[51]；与减少抗炎细胞因子功能相关的等位基因与PSD有关，例如IL-4+33C/C基因型与严重PSD相关，IL-10-1082A/A基因型与所有PSD相关[52]。
此外，入院时与氧化应激相关的血清同型半胱氨酸(≥16.5 mmol·L-1)[53]和胆红素水平(≥14.1 mol·L-1)[54]是PSD的重要独立预测因子。血清镁(≤0.84 mmol·L-1)[55]、维生素D(≤37.1和≥64.1 nmol·L-1)[56]、25-羟基维生素D (≤11.2 ng·mL-1)[57]、血清铁蛋白 (≥130.15 μg·L-1)[58]水平也与PSD的发生独立相关。
除特别的生物标志物变化外，研究者还通过弥散张量成像发现PSD的发生可能与内囊前肢区各向异性分数(fractional anisotropy，FA)的降低所引起的前额皮层下回路的异常[59]和调节情绪与认知的区域之间的神经连接中断有关[60]。而代谢组学方法也显示了PSD患者明显的代谢特征变化，包括血液中代谢物、尿代谢物和基底神经节梗死患者1H-MRS的代谢变化。
总之，卒中早期与PSD发生相关的生物标志物主要包括促炎因子表达量的增加及促炎、抗炎细胞因子间的失衡；氧化应激相关标志物和谷氨酸能神经递质的增加；神经营养因子特别是BDNF的减少以及遗传易感性方面的变化。当在卒中发生较长时间后检测上述变化时，获得的结果可能存在差异。同时，上述各实验在入排标准、样本量、研究方法、检测时间及仪器设备等方面均存在较大差异，且这些生物标志物水平变化的潜在机制尚不明了。目前，有关生物标志物的变化仅处于研究阶段，还没有一种可靠的标志物被应用于临床。
通过对PSD病理机制和药物治疗的总结阐述发现，现阶段对PSD的诊断、治疗尚处于探索阶段，需要对其发病机制进行更加深入的探索研究以揭示该疾病的发生、发展机制，从而寻找治疗PSD的精准药物靶标。同时，随着分子检测及诊断技术的发展，特定疾病分子标志物的研发应引起大家的关注。采用多种组学方法，通过对PSD临床关联生物标志物的研究，有助于该疾病的早期诊断和治疗。随着PSD发病机制的解析，安全、高效治疗PSD的药物和诊断PSD的分子标志物也会相应出现，将有效改善卒中患者的抑郁症状并加快其康复。
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(本文责编：蔡珊珊)
Pathological Mechanism and Drug Therapy for Post Stroke Depression
Wang Tiantian1, Wang Chengkun2, Han Feng2*
(1.Xiasha Campus, Sir Run Run Shaw Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310018, China; 2.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058,China)
ABSTRACT:Post-stroke depression (PSD) is the most common complication of post-stroke neuropsychiatric disorders with a prevalence of above 40% in patients with stroke in mainland China. PSD has a detrimental impact on the recovery of physical function, cognition and the quality of life in stroke patients, exaggerating the disability and mortality of stroke. However, the pathological mechanism of PSD remains unclear, possibly involving the disturbance of inflammatory immune system, monoamine neurotransmitter system, oxidative stress and neurotrophic factors. It has been found that drug therapy has a benefit effect on the recovery of physical function and cognition in stroke patients with PSD, but the evidence is still insufficient to support the routine drug strategy to prevent PSD. Thus, further research on PSD pathological mechanisms and related biomarker screening will provide a basis for the development of a reasonable drug treatment strategy. In this paper, the potential pathological mechanisms of PSD, the advances of clinical drug treatment and the research progress of PSD biomarkers have been reviewed and summarized.
KEY WORDS:post stroke depression; pathological mechanism; drug therapy; biomarkers
中图分类号：R971
文献标志码：B
文章编号：1007-7693(2017)11-1628-07
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.11.028
引用本文：王甜甜, 王成坤, 韩峰. 卒中后抑郁病理机制及药物治疗进展[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(11): 1628-1634.
作者简介：王甜甜，女，初级药师 Tel: 13754326360 E-mail: baige690661699@163.com
*通信作者：韩峰，男，博士，教授 Tel: (0571)88208402 E-mail: changhuahan@zju.edu.cn
收稿日期：2017-06-28