D-最优混料设计优化复方醋酸曲安奈德乳膏

莫国栋1，林丽1，邱玉婷1，何隽灵1，万君晗2*

(1.中山市第二人民医院，广东 中山 528445；2.广东药科大学药学院，广州510006)

摘要：目的 优化乳膏基质的组成，以期得到外观、使用性和稳定性俱佳的复方醋酸曲安奈德乳膏。方法 以离心稳定性、耐寒稳定性、耐热稳定性、粒度、延展性、外观以及清洗性等作为指标，采用D-最优混料设计法确定乳膏基质的组成。结果 最佳复方醋酸曲安奈德乳膏的基质组成：硬脂酸8.3 g，单甘脂7.6 g，白凡士林9.5 g，液体石蜡8.1 g，十二烷基硫酸钠1.1 g，甘油7.5 g，水57 g。结论 按此处方制备的复方醋酸曲安奈德乳膏稳定性好、易涂布、易清洗，外观洁白有光泽。

关键词：醋酸曲安奈德；D-最优混料设计；乳膏基质

复方醋酸曲安奈德乳膏为自制的医院制剂，主要含醋酸曲安奈德、鱼肝油以及尿素。外用可用于治疗神经性皮炎、湿疹、牛皮癣、关节痛、手足皲裂、鱼鳞症等疾病。但该乳膏外观粗糙、稳定性差，因此，本研究拟对乳膏基质的处方进行优化，希望能得到稳定性好、外观优良、延展性好的复方醋酸曲安奈德乳膏。对于此种多因素多水平的处方优化，若直接采用单因素试验，则工作量巨大；若采用正交试验，由于因素水平繁多，也会导致巨大的工作量[1]；若采用均匀设计，虽能减少工作量，但由于均匀设计不具备“整齐可比”的特性，试验将会带有较大的偏差[2]。D-最优混料设计是近年来兴起的一种新型设计方法，该法是将D-最优设计法应用于混料设计之中，此法精度高，信息量充足，试验次数少[3]。本研究拟采用D-最优混料设计法[4-6]，以乳膏的离心稳定性、耐寒稳定性、耐热稳定性、延展性、粒度、外观以及清洗性为指标对处方进行优化，寻找处方中各成分的最优比例，得到最优的处方基质。

1 仪器与试剂

万分之一天平(德国赛多利斯)；台式高速冷冻离心机(长沙湘仪有限公司)；电热鼓风干燥箱(上海三发科学仪器有限公司)；高速剪切机(美国FLUKE有限公司)；数显恒温水浴锅(常州澳华仪器有限公司)；白凡士林和甘油(广东恒建制药有限公司，批号分别为160801和160203)；尿素(湖南芙蓉制药有限公司，批号：151005)；鱼肝油(珠江制药有限公司，批号:1606141)；醋酸曲安奈德(天津天药药业股份有限公司，批号：NTAC160105)；尼泊金乙酯、硬脂酸、单甘脂(湖南尔康制药有限公司，批号分别为103620160701，101820161001，105620160402)；液体石蜡(天健大茂化学仪器有限公司，批号：160602)；水为屈臣氏双蒸水；十二烷基硫酸钠(天津市福晨化学试剂厂，批号：101420160901)。

2 方法与结果

2.1 制备方法

称取白凡士林、硬脂酸、液体石蜡、单甘脂作为油相；称取水、十二烷基硫酸钠、甘油作为水相。两相分别于水浴锅中80 ℃加热0.5 h，用温度计测量确认两相达到80 ℃后，取处方量鱼肝油、尼泊金乙酯、醋酸曲安奈德于油相中，取处方量尿素溶于水相中。用玻璃棒将水相与油相搅拌均匀，然后将水相倒入油相中，10 000 r·min-1剪切1 min，之后玻璃棒搅拌至冷却。

2.2 评分体系的建立

以综合评分作为处方筛选的指标。评分项目包括乳膏基质的粒径、外观(光泽度、洁白度)、延展性、清洗性、离心稳定性、耐寒稳定性、耐热稳定性[7-8]。基质综合得分=物理稳定性得分(包括离心、耐寒、耐热稳定性)+延展性得分+粒度得分+外观得分(包括光泽度与洁白度)+清洗性得分。

2.2.1 物理稳定性评价方法 ①离心稳定性评价方法：称取 2 g乳膏于 5 mL离心管中，于6 000 r·min-1离心30 min，取出后观察有无分层变粗现象，分层得0分，变粗得10分，无变化得20分；②耐热稳定性评价方法：称取5 g乳膏于10 mL离心管中，竖直放置于55 ℃的烘箱中，放置6 h后取出观察，分层得0分，变粗得10分，无变化得20分；③耐寒稳定性的评价方法：称取5 g乳膏于10 mL离心管中，竖直放置于冰箱下层中，温度约为-10 ℃，放置24 h后取出观察，分层得0分，变粗得10分，无变化得20分。

2.2.2 其他指标评价方法 ①光泽、洁白度评价方法：称取1 g乳膏，平涂于玻璃板上，观察光泽度与洁白度，并分别给出相应分数(0～5分，光泽度与洁白度各占5分，共10分)；②清洗性评价方法：取少量乳膏涂于手背部，用少量清水擦洗，并给出相应分数(0～5分)；③延展性评价方法：称取0.1 g乳膏于2块玻璃板之间，用30 g的砝码于玻璃板上压1 min，量出乳膏的延伸距离，延展性得分=20×延展距离/0.1，若延展距离大于1 cm则按满分20分计；④粒度评价方法：取少量乳膏于载玻片上，压薄后于显微镜中观察，并通过测微尺测量乳膏的粒径，按照粒度大小给分(0～5分)。

2.3 优化因素范围的确定

在前期研究的基础上，确定水量为57 g，甘油为7.5 g，十二烷基硫酸钠为1.1 g，确定油相的总量为33.5 g，硬脂酸量的范围为3.5～13 g，单甘脂为 3～10 g，白凡士林为 3～10 g，液体石蜡为 2～10 g。

2.4 模型的建立

采用Design-expert 7.0软件，根据“2.3”项下确定的因素范围，设计出混料设计的实验方案见表 1。并根据实验方案进行实验，按“2.2”的评分体系对各实验结果进行评分，结果见表1。

表1 D-最优混料设计试验
Tab. 1 D-optimal mixture design experiment

2.5 模型的拟合与优化

根据实验结果，采用Design-expert 7.0软件对结果进行分析。结果显示，二次项模型拟合结果良好，R-square=0.985 9，Adjusted R-square= 0.972 3，Predict R-square=0.926 4，模型P＜0.000 1，方程显著，失拟度(Lack of fit)=0.062 3＞0.05，不显著。拟合方程结果：总分=-3.295 13A-22.312 98B+4.509 03C-0.733 40D+1.545 16AB-2.055 03×10-4AC+0.156 84AD+0.909 99BC+1.353 70BD+0.0447 6CD。

考虑到失拟度=0.0623，因此，通过软件对方程中二次项因素进行显著性分析，结果见表2。因素AC，CD两者P值为0.998 2，0.736 3，均较大，为不显著因素，应剔除。剔除因素AC，CD后，拟合方程：总分=-3.388 99A-22.160 61B+4.805 72C-0.224 88D+1.542 23AB+0.141 73AD+0.890 56BC+1.330 70BD。方程失拟度=0.105 2，不显著。不同因素间的相互作用见图1。

通过软件对方程进行求解，方程预测最佳处方为硬脂酸8.3 g，单甘脂7.6 g，白凡士林9.5 g，液体石蜡8.1 g，甘油7.5 g，十二烷基硫酸钠1.1 g，水57 g。预测综合得分100.325分。

表2 混合因素
Tab. 2 The mixture component

图1 硬脂酸(A)、单甘脂(B)、白凡士林(C)、液体石蜡(D)与总分的3D示图
Fig. 1 Stearic acid (A), glycerol monostearate (B), white vaseline (C), liquid paraffin (D) and total 3D diagram

2.6 处方验证与载药试验

按“2.5”处方中的结果，制备3份最佳基质，并以“2.2”中建立的处方评价体系对处方进行评价，3份得分为100分、100分、99分。基本等于预测分数(100.325分)。

以验证后的基质，载入3种药物。制备方法：称取硬脂酸8.3 g、单甘脂7.6 g、白凡士林9.5 g，液体石蜡8.1 g作为油相；称取水57 g，甘油7.5 g，十二烷基硫酸钠1.1 g作为水相；分别于水浴锅中80 ℃加热0.5 h，用温度计确认水相和油相的温度都达到80 ℃后，将尼泊金乙酯0.1 g倒入油相中，玻璃棒搅拌使其溶解，再将醋酸曲安奈德0.1 g，鱼肝油0.8 g倒入油相中，玻璃棒搅拌均匀。将尿素10 g倒入水相中，玻璃棒搅拌溶解。之后将水相快速倒入油相中，10 000 r·min-1剪切1 min，玻璃棒搅拌至冷却。制备完成后对载药后的处方进行综合评分，共制备 3份，评分结果分别为 100分、100分、99分，结果见表3。

表3 基质载药后评分结果
Tab. 3 Results with matrix drug loading

3 讨论

3.1 乳化剂的选择

笔者在前期的预实验中，曾尝试使用非离子表面活性剂吐温 80(用量为 3%)作为乳膏的乳化剂，然而，使用吐温80制备的乳膏外观呈淡黄色。这可能是由于乳膏中基质的成分主要为矿物油，而吐温80对矿物油的乳化效果不佳，使乳膏外观呈淡黄色。将乳化剂更换为十二烷基硫酸钠(用量为1%)，乳膏外观则呈白色。

3.2 单甘脂的作用

单甘脂在乳膏体系中并不仅仅是作为增稠剂存在的。当体系中单甘脂含量较低时，通过显微镜观察，发现乳膏的乳滴大且不规则，乳膏综合评分亦较低，见图2。这可能是由于单甘脂除作为增稠剂外亦为乳膏中的助乳化剂，与十二烷基硫酸钠共同起到乳化的作用。

图2 因素混合作用图
Fig. 2 Deviation from reference blend(U-Pseudo Unites)

3.3 液体石蜡的作用

液体石蜡在乳膏中主要起到调节稠度的作用，当液体石蜡较少时，乳膏外观显得无光泽，且较硬，延展性差。通过在乳膏中加入液体石蜡能够增加膏体的光泽以及延展性，见图2。然而，液体石蜡的量亦不应过多，当体系中液体石蜡的量过多时，乳膏则会偏软，离心亦分层，稳定性差。

3.4 评价指标的选择

乳膏的评价指标主要包括稳定性、外观、延展性以及清洗性。稳定性主要考察离心稳定性、耐寒稳定性以及耐热稳定性，良好的稳定性能够确保乳膏在储存运输过程中稳定、不变质。良好外观以及延展性能够提高患者的顺应性，此外，以笔者的经验，水包油乳膏皆较易清洗，而油包水乳膏才存在清洗的问题。

3.5 D-最优混料设计

乳膏是一种多成分的复杂体系。各成分均起到其相应的作用，量不宜过多也不宜过少。若是通过简单的单因素试验或是正交试验，试验次数过多，且很难寻找到各成分的最佳比例；若采用均匀设计，虽可减少试验次数，但也会带来相应的偏差。因此，本研究通过 D-最优混料设计，以一种精度高、信息量足且试验次数少的方法来寻求各成分之间的最佳比例。

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Optimization of Compound Triamcinolone Acetonide Acetate Cream by D-optimal Mixture Design

MO Guodong1, LIN Li1, QIU Yuting1, HE Junling1, WAN Junhan2*
(1.The Second People’s Hospital of Zhongshan City,Zhongshan 528445, China; 2.School of Pharmacy, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

ABSTRACT:OBJECTIVE To optimize the composition of cream matrix, in order to get the best Compound Triamcinolone Acetonide Acetate cream with good appearance, good usability and good stability. METHODS The composition of the Compound Triamcinolone Acetonide Acetate cream was determined by using D-optimal mixture design method, which was based on the centrifugal stability, cold stability, heat stability, particle size, ductility, appearance and cleaning. RESULTS The best prescription of Compound Triamcinolone Acetonide cream was: stearic acid 8.3 g, glycerol monostearate 7.6 g, white vaseline 9.5 g, liquid paraffin 8.1 g, twelve alkyl sodium sulfate 1.1 g, glycerol 7.5 g and water 57 g. CONCLUSION The Triamcinolone Acetonide Acetate cream made according to the compound prescription preparation have good stability, and it is easy coating.

KEY WORDS:triamcinolone acetonide acetate; D-optimal mixture design; cream matrix

REFERENCES

中图分类号：R943

文献标志码：B

文章编号：1007-7693(2017)10-1409-04

DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.10.010

引用本文：莫国栋, 林丽, 邱玉婷, 等. D-最优混料设计优化复方醋酸曲安奈德乳膏[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(10):1409-1412.

作者简介：莫国栋，男，副主任药师 Tel: 13703035947 E-mail: moguodong2002@163.com*

通信作者：万君晗，男，硕士 Tel:13610327599 E-mail: 2861312099@qq.com

收稿日期：2017-04-01

(本文责编：曹粤锋)